Nature突破成果：PD-1抗体疗效「从无到有」，细胞重编程「立了大功」

免疫疗法是近几年医药圈最火的“明星”，在对抗某些类型的肿瘤方面取得了显着进展。然而，它们对大多数癌症患者仍然无效。微弱的肿瘤相关炎症反应和调节性T（Treg）细胞的免疫抑制功能仍然是限制肿瘤免疫治疗有效性的主要障碍[1]。

5月15日，来自麻省总医院的一个科学家团队在Nature杂志上[2]报道了一项突破进展。论文描述了一种将Treg细胞重编程为炎症细胞的方法。这种策略使得抗肿瘤免疫反应大大增强。

领导该研究的Thorsten Mempel博士解释道：“炎症的存在是免疫疗法发挥作用所必需的。许多患者的肿瘤不响应免疫疗法（如PD1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂）是因为缺乏预先存在的炎症。”

在该研究中，Mempel博士等证实，重编程Treg细胞恰恰能够提供所缺乏的这种炎症类型。小鼠研究显示，对肿瘤浸润Treg细胞进行重新编程，使其分泌炎性细胞因子，使得先前对PD-1阻断无响应的肿瘤对这类免疫疗法变得高度敏感。

具体来说，研究中，科学家们聚焦了免疫细胞内一种名为CBM信号转导体复合物(CARMA1–BCL10–MALT1)的大型蛋白簇。CBM复合物可帮助调节免疫细胞的激活、增殖和功能。由于有研究显示，删除CBM复合物3个关键蛋白中的CARMA1被证明会降低效应T细胞的功能，因此，Mempel博士及其同事调查了删除CARMA1对Treg细胞的影响。

降低CARMA1表达将肿瘤浸润Treg细胞转换成了分泌IFNγ的效应细胞，控制了肿瘤生长（图片来源：Nature）

实验结果显示，不管是删除Treg细胞中CARMA1基因的一个拷贝还是两个拷贝，亦或是用抑制CBM复合物另一个组件MALT1的药物(MALT1抑制剂Mepazine与MI-2)处理荷瘤小鼠，靶向CBM复合物都能够导致Treg细胞仅在肿瘤组织分泌免疫刺激细胞因子干扰素γ（IFNγ）。这种能够选择性调节肿瘤中Treg细胞的能力能够降低出现自身免疫性疾病的风险。

图片来源：Nature

进一步的研究表明，靶向CBM复合物导致了肿瘤组织的炎症，增加了细胞毒性CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，降低了黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中肿瘤生长的速度。而用PD-1抗体治疗能够清除经抗CBM治疗（anti-CBM treatment）后发炎的肿瘤。

值得一提的是，研究还发现，靶向CBM复合物导致Treg细胞产生IFNγ的同时，还伴随着巨噬细胞的激活和肿瘤细胞上主要组织相容性复合体I类分子的上调，但肿瘤细胞PD-L1的表达也上调了。

Mempel博士表示，通过对肿瘤组织中的Treg细胞进行重新编程，他们创建了一个为肿瘤响应免疫疗法做准备的局部炎症性自身免疫反应。因此，事实上，免疫抑制性Treg细胞其实也可以作为一种抗癌“资产“。

总结来说，通过重编程Treg细胞改善患者对免疫检查点阻断疗法的响应能力有望帮助增加免疫疗法的受益患者数量。接下来，科学家们将继续评估，这种重编程手段在人类中能否发挥同样的作用。此外，他们将调查，为什么靶向CBM复合物只重编程了肿瘤环境中的Treg细胞，而对其它地方的Treg细胞没有影响。

相关论文：

[1] Ira Mellman et al. Cancer immunotherapy comes of age. Nature(2011).

[2]Mauro Di Pilato et al. Targeting the CBM complex causes Treg cells to prime tumours for immune checkpoint therapy. Nature（2019）.

参考资料：

1# Newstrategy of reprogramming regulatory T cells may improve cancer therapies

来源：医药魔方Pro    作者：曼话