患癌风险男女有别，背后的原因你知道吗？

在他25年的职业生涯中，神经肿瘤学家Josh Rubin博士治疗过的儿童脑瘤患者中超过半数是男孩。而他在丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和华盛顿大学（Washington University）医学院的同事们在成人癌症患者中发现了类似的倾向。根据对美国国家癌症患者数据库的分析，总体来看，男性不但比女性更容易患上癌症，他们患上癌症之后的预后结果也比女性要差一些。除了几种在女性中发病率较高的癌症（卵巢癌、乳腺癌，子宫颈癌）以外，绝大多数癌症种类都更容易在男性中发生。这种“男女不平等”背后的原因到底是什么呢？

生活习惯和环境因素

曾经，人们认为男女之间患癌风险不同的原因是由于生活习惯的不同或由于工作性质不同导致对致癌物质的暴露水平不一。例如，男性中可能更多人吸烟或者喝酒，而这两项生活习惯已经被多项研究表明，会增加个人的患癌风险。以肺癌为例，历史上男性吸烟人数高于女性，而肺癌患者中男性人数远远超过女性。吸烟是导致肺癌的重大风险因子，这不禁会让人联想到男性中肺癌发病率升高跟吸烟习惯有重大的关系。

东南亚和美洲不同类型癌症男女发病率和死亡率统计（图片来源：参考资料[4]）

然而，生活习惯和环境因素不能够解释男女在患癌风险方面的所有差异。特别是对于很多儿童癌症来说，男孩的患病几率仍然要高于女孩，例如T细胞淋巴性白血病（T-ALL）和肝母细胞瘤（hepatoblastoma）。

性激素的影响

另一个容易想到的男女之间的重要区别是在性激素和性别相关激素水平方面的差别。这些激素包括催乳素（prolactin），促黄体生成激素（LH），卵泡刺激素（FSH）和促性腺激素释放激素（GNRH）。通常，这些激素被认为和特定生殖相关组织的肿瘤有密切联系，比如前列腺癌，卵巢癌和乳腺癌。

然而，最新研究发现，性激素对其它非生殖组织的癌症也有重要影响，其中一个例子就是肝细胞癌（HCC）。HCC在男性中发病率更高，研究发现，雄激素受体和雌激素受体介导的信号通路通过对基因表达的调控，对肝细胞癌变起到相反的作用。雄激素受体的激活会刺激肝细胞增生和核酸与氨基酸的代谢，而雌激素的作用恰好相反。雌激素还能够通过降低促炎症细胞因子（例如IL-6）的水平，以及影响其它激素的分泌来降低女性的HCC风险，其中包括PRL和生长激素（GH）的分泌。

性激素和性染色体对肝癌发病几率的影响（图片来源：参考资料[4]）

男女细胞内部的差异

回到文章最初提到的Josh Rubin博士的研究中来，除了上述这些容易想到的原因，Josh Rubin博士的研究还表明，男性细胞和女性细胞在抗癌能力上有显着的区别。他用刺激胶质母细胞瘤产生的生长因子处理在培养皿中生长的星状胶质细胞。实验结果表明，从雌性小鼠中获得的正常细胞比雄性细胞更不容易癌变，它们似乎更能够抵抗p53抑癌蛋白的丢失。p53抑癌蛋白是在很多癌症种类中调控失常的蛋白。“我们能够在培养皿中看到男性和女性细胞在癌变方面的差异是一项很了不起的发现。”Rubin博士说。

而哈佛大学医学院和Broad研究所的一个科学团队的发现解释了X染色体和Y染色体在抑制癌症发生方面的差异。我们都知道女性细胞中有两个X染色体（XX），而男性细胞中有一个X和一个Y染色体。通常在女性细胞中，只有一个X染色体会正常表达基因，而另一个X染色体会失活。这个机制可以防止在女性细胞中X染色体上表达的基因水平不会因为有两条X染色体而翻倍。

然而这项研究发现，并不是所有在失活的X染色体上的基因都不表达。有些在X染色体上的抑癌基因不受到X染色体失活的影响，导致女性细胞与男性细胞相比，获得了“双份”抑癌基因的保护。

X染色体上的UTX基因表达不受到X染色体失活的影响（图片来源：参考资料[4]）

而抑癌基因表达水平的不同只是男女细胞之间差异的一个方面。不同性别细胞的代谢特征也不一样，Rubin博士课题组的另一项研究表明，当胶质母细胞瘤组织转变为利用糖酵解获得能量后，男性患者的生存率显着下降，而女性患者的生存率却不受到影响。而丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院研究人员进行的研究发现，男女对化疗药物代谢的调控也有不同，这导致女性结肠癌患者在接受化疗时生存率可能高于男性。

这些研究都表明了除了生活习惯和性激素以外，男女之间在细胞内部的差异是第三类值得重视的癌症风险因素，加州大学洛杉矶分校的生理学家Art Arnold博士说。

位于西雅图的华盛顿大学（University of Washington）的遗传学家Christine Disteche博士表示，在细胞生物学层面进一步理解性别差异是开发更好癌症疗法的关键。美国国立健康研究所（NIH）也在致力于推动在生物医学研究中比较男女之间的差异。在抗癌疗法日渐个体化的时代，开发针对男性或女性进行优化的抗癌疗法将不再只是科学家脑海中的假想。

那么对于世界上”不幸“身为男儿身的一半人口来说，他们又可以做些什么呢？或许英国癌症研究中心（Cancer Research UK）和近日《华尔街日报》上发表的两篇文章可以给我们一些启示。这两篇文章同时指出，男性更容易死于癌症的一个可能的原因是因为他们不太注意自己的身体，当疾病征兆出现时，更不愿去看医生。所以，我们虽然暂时无法改变基于性激素和染色体的癌症风险，但是保持良好的生活习惯，按时接受体检和癌症早筛检查，仍然是降低患癌风险的不二法门。

参考资料：

[1] Why Is Cancer More Common in Men Than in Women? Retrieved April 24, 2019, from https://www.the-scientist.com/notebook/why-is-cancer-more-common-in-men-than-in-women--65640

[2] Kim et al., (2018). Sex Differences in Cancer: Epidemiology, Genetics and Therapy. Biomolecules & Therapeutics. https://doi.org/10.4062/biomolther.2018.103

[3] Why are Men More Likely Than Women to Develop Cancer Over the Course of Their Lives? Retrieved April 24, 2019, from https://blog.dana-farber.org/insight/2018/10/men-likely-women-develop-cancer-course-lives/

[4] Clocchiatti, et al., (2016). Sexual dimorphism in cancer. Nature Reviews Cancer. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.30

[5] Why are men more likely to die from cancer? Retrieved April 28, 2019, form https://scienceblog.cancerresearchuk.org/2009/06/15/why-are-men-more-likely-to-die-from-cancer/

[6] Why Men Won’t Go to the Doctor, and How to Change That. Retrieved April 30, 2019, from https://www.wsj.com/articles/why-men-wont-go-to-the-doctor-and-how-to-change-that-11556590080

[7] Why are men more likely to die from cancer? Retrieved May 1, 2019, from https://scienceblog.cancerresearchuk.org/2009/06/15/why-are-men-more-likely-to-die-from-cancer/

来源：药明康德