2013年肺癌内科治疗进展盘点

靶向药物研究有亮点

临床应用较多的 EGFR 靶向或ALK 融合基因靶向的治疗药物后出现的耐药问题引起了越来越多的关注，因此人们也研发出了许多新型的靶向药物。

CO-1686 是一种新型的口服选择性共价 EGFR 突变抑制剂，可抑制关键活化点及 T790M 耐药性突变，但不抑制野生型受体信号通路。一项Ⅰ期临床研究入组接受过多次治疗的患者，其中大多数患者接受≥ 1 次 EGFR-TKI 治疗，评估口服 CO-1686 900 mg 、2 次 /d（游离碱形式）治疗效果。结果显示 T790M+ 患者 RECIST缓解率达到 67%，T790M+ 患者 CO-1686 血浆浓度> 200 μg/L持续> 16 h，中位 PFS 为 194 d，血浆浓度 >200 μg/L 持续＜16 h无进展生存期（PFS）为72.5d。CO-1686 不良事件发生率低且大多为轻中度，无剂量相关皮疹及腹泻的发生，耐受性良好。近期报道，其氢溴酸盐剂形式可提高药物利用性、降低变异性（剂量爬升仍在继续），该药将于2014年早期在日本进行Ⅰ期研究。

Alectinib是一种选择性第2代ALK 抑制剂。最近报告了一项关于Alectinib的Ⅰ/Ⅱ期研究，该研究共纳入47例患者，其中 87% 患者既往接受过克唑替尼治疗，整体有效率为54.5%。该研究提示 Alectinib对克唑替尼治疗失败的患者有效。克唑替尼在中枢系统浓度较低，导致50% 患者脑部病灶出现进展；而对颅内肿瘤植入模型，Alectinib显示出了初步疗效。在另一项对Ⅰ/Ⅱ期研究的报道中，对 21 例肺癌发生脑转移患者进行亚组分析，Alectinib治疗后完全缓解（CR）6例，部分缓解（PR）5 例，有效率为52.4%。分析显示，Alectinib可以延缓 ALK 阳性患者的脑部放疗时间，抑或替代脑部放疗。

二线治疗方案

二线治疗选择目前仍存在诸多争议，尤其对于EGFR野生型患者二线治疗应采用化疗还是靶向治疗存在分歧。

CTONG 0806研究比较了吉非替尼与培美曲塞在EGFR野生型二线治疗中的疗效。研究结果显示，培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞非小细胞肺癌患者的PFS（5.6 个月与 1.7 个月）、疾病控制率（DCR，60.5% 与29.6%）显着优于吉非替尼，OS也有显着改善（12.4 个月与 9.6 个月）。

CTONG 0806研究另一项重要发现是明确了扩增突变阻滞系统（ARMS）方法较直接测序在检测 EGFR突变的优势。108例提供足够肿瘤组织的患者接受了ARMS重新评估EGFR突变状态，32例显示为阳性，假阴性率为29.6%；76例ARMS确认的EGFR野生型患者中（培美曲塞组35例，吉非替尼组41例），培美曲塞组较吉非替尼组显着提高ORR（11.4%与2.4%），DCR也显着提高（51.4%与12.2%）。因此二线治疗应明确患者的EGFR突变状态以指导治疗决策，且ARMS 因能更好地定义获益于 EGFR-TKI的患者，比直接测序更准确。对于EGFR野生型晚期非鳞 NSCLC患者的二线治疗，由于培美曲塞具有良好的疗效和耐受性，值得推荐。

VeriStrat利用基质辅助激光解析电离质谱分析方法进行基于患者血清或血浆的检测，得到“VS-G”或“VS-P”的结果，用来预测EGFR-TKI的疗效。

2013年ASCO报道的一项Ⅲ期临床研究PROSE，约70% 患者为VS-G，30%为VS-P，90%患者为 EGFR 野生型，患者随机接受厄洛替尼及培美曲塞或多西他赛二线治疗。总体人群的 OS 分别为化疗组 9.0 个月、厄洛替尼组 7.7 个月，差异无统计学意义。然而根据VeriStrat 评分进行分析显示，VS-G 患者化疗组中位OS为10.92 个月，厄洛替尼组为10.95 个月（P = 0.714）；VS-P 患者化疗组中位OS为6.38个月，厄洛替尼组2.98个月 （P= 0.022）。该研究证实，通过 VeriStrat 评分可以有效指导二线治疗选择单药化疗还是厄洛替尼，尤其是对于 EGFR 野生型及突变状态未知的患者。2013 年世界肺癌大会进一步报道了该研究的PFS 结果，总人群 VS-P 与较短 PFS 相关 （P <0.01），在化疗组（P <0.05）及厄洛替尼组（P<0.01）亦是如此，说明VS-P 也是 PFS 的预后因素。VS-G 患者中位 PFS 分别为化疗组 4.8 个月、厄洛替尼组 2.5 个月（P =0.129）；VS-P 患者的中位PFS分别为化疗组2.8个月、厄洛替尼组1.7个月（ P =0.078），两者无统计学差异（P=0.44）。

此外，另一项研究初步分析了治疗后 VeriStrat 评分的变化情况及其与生存的关系。该研究共纳入 263 例患者，89 例患者提供了治疗 8 周后的血清样本，108 例患者提供了进展时的血清样本，47 例患者同时提供了不同时段的样本。其中 34% 初始为 VS-G患者，进展后转变成 VS-P，且该变化在化疗组及厄洛替尼组中均存在。厄洛替尼组中发生 VS 转变患者与未转变患者相比，PFS 具显着性差异（7.7个月与3.6个月），OS 则无明显差异（14.6个月与 10.0个月）；化疗组中发生 VS 转变患者的 PFS 较未转变患者无显着性差异（6.7个月与 5.3个月，P=0.92），OS亦无显着性差异（16.2个月与6.3个月，P=0.079）。因此，该转变对于治疗的指导意义有待进一步探究、阐明。

免疫治疗

NSCLC可能通过 PD-L1基因过表达发生免疫逃逸，最近多项临床研究发现抑制PD-L1 或 PD-1 对 NSCLC治疗有效。

MPDL3280A是人源性抗 PD-L1 单抗，可与 PD-1和 B7.1a 结合调节肿瘤特异性T细胞。Horne等报道了一项入组53例患者的Ⅰ期研究，总体有效率为 23%，其中 PD-L1 高表达患者有效率更高，IHC3 阳性患者有效率为 83%，而IHC2、IHC1阳性患者有效率分别为 46% 和31%。由此说明疗效与PD-L1的表达水平关系密切。

针对PD-1的抗体包括MK-3475和Nivolumab。MK-3475是人源性 IgG4 型单抗，对33例患者的总体有效率为21%，中位 PFS为9.7周，中位OS为51周。而且，PD-1 的表达水平与疗效相关，PD-1 阳性患者的 ORR为 57.1%（4/7），阴性患者ORR 为 9.1%（1/11）；鳞癌患者 ORR 为 33%，非鳞癌ORR 为 16%。Nivolumab 也为人源性 IgG4 型单抗，在一项入组129例患者的Ⅰ期研究中，17% 患者有效（CR/PR）且在不同剂量组中 ORR 最高（24%），1年及2年总生存率为42%、24%；中位OS为9.6 个月，3 mg/kg组的OS最长为14.9 个月，非鳞癌及鳞癌患者中位OS无显着差异。

目前，关于免疫治疗的探索方兴未艾，针对PD-1及PD-L1 相关工作也是研究热点。但是在 PD-1 的治疗方面仍存在一些疑问，例如治疗人群选择、治疗持续时间、开始治疗时间及是否与化疗联用等。现有临床研究证据表明，治疗人群应根据PD-L1表达水平进行选择，持续时间在 1~2 年，可以在最近一次治疗失败后开始治疗，也有少数研究尝试一线治疗。目前研究以联合应用为主，包括联合含铂双药及其他单抗，仍需进一步的临床研究数据给出更具信服力的答案。

其他靶向治疗药物

Ramucirumab（RAM）是人源化抗VEGFR-2的IgG1 抗体。一项随机开放Ⅱ期研究探讨了 RAM 联合含铂化疗一线治疗复发或晚期NSCLC的疗效。患者随机接受RAM联合培美曲塞+顺铂/卡铂或单纯培美曲塞+顺铂/卡铂治疗，如非PD者继续 RAM 联合培美曲塞维持治疗或单纯培美曲塞维持治疗。共报道了 140 例非鳞癌患者的最终结果，其中单纯化疗组（A）和 RAM阳性化疗组（B）的 ORR 分别为38%和49% ，B 组有1例CR（P=0.180）。A组、B组的DCR分别为70%和86%（P=0.032），中位PFS分别为5.6个月、7.2个 月（P=0.132），中位OS分别为10.4个月、13.9个月（P=0.43），RAM组发生率>10%的≥3级不良事件包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、乏力、背痛和高血压。尽管没有达到延长 PFS 的主要终点，但RAM 联合培美曲塞 + 铂类治 疗 非 鳞 NSCLC 患 者 有一定的临床疗效，没有出现过度或超出预期的不良反应。

Iniparib是一种口服的DNA修复酶PARP-1抑制剂，在肺鳞癌患者常呈过表达。近期报道了一项吉西他滨/卡铂±Iniparib治疗肺鳞癌的随机Ⅲ期研究，共纳入780例患者，并按1∶1比例随机接受GC或GC+Iniparib治疗。结果显示，两组中位OS两组无明显差异：GC组为8.9个月，GC+Iniparib组为8.9个 月（P=0.348）；中位PFS无差异：GC组为4.9个月，GC+Iniparib 组为4.8个月（P=0.92）；ORR无差异：GC组为34%，GC+Iniparib组为32%（P=0.648）。两组减量、剂量强度和因肿瘤进展或不良事件导致治疗中止事件发生率相似，不良事件发生率相近。结论显示Iniparib联合吉西他滨/卡铂未能改善晚期肺鳞癌患者疗效，所以不建议在鳞癌患者中进一步研究该药。

抗血管生成治疗药物

肿瘤血管生成贯穿肿瘤发生和发展全过程，肿瘤血管生成抑制药物始终是研究的热点。Langer 等报道了一项在POINTBREAK和 E4599Ⅲ期研究中紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗一线治疗非鳞 NSCLC基于年龄的疗效与安全性分析的研究。

E4599 研究中，贝伐单抗治疗组接受 6 个周期的紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗治疗，在POINTBREAK研究中患者则接受4个周期的联合治疗，两组患者均接受贝伐珠单抗的维持治疗。该分析收集汇总了两项研究中贝伐珠单抗组水平数据，并与 E4599 研究中紫杉醇/卡铂单纯化疗组进行了比较。在汇总探索性分析中，紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗组与单纯化疗组相比，所有 <75 岁患者中差异具统计学意义：中位总生存率（OS）分别为13.4个月、10.2个月（而在≥75岁患者差异无统计学统意义：中位OS分别为9.6个月、13.0个月；贝伐珠单抗组5级不良事件发生率更高（8% 与 2%），但由于该亚组人数较少（157 例），不能就此得出确实的结论。因此建议临床医生为≥75岁晚期NSCLC患者开据贝伐珠单抗处方应谨慎。相比于单纯化疗，所有年龄亚组紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗均增加≥3级不良事件发生率。

一项由中国学者进行的比较卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗或安慰剂一线治疗中国晚期或复发非鳞 NSCLC患者的多中心随机双盲Ⅲ期研究——BEYOND研究显示，与卡铂/紫杉醇（CP）+ 安慰剂组相比，贝伐珠单抗+CP组的中位无进展生存期（PFS）显着延长（9.2个月与6.5个月，P＜0.01），疾病进展风险降低60%（HR=0.40），客观缓解率（ORR）显着提高（54%与26.3%，P＜0.01），OS数据尚不成熟。对分子标志物的亚组分析显示，无论接受贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗，EGFR突变患者较野生型患者均具中位PFS优势（CP+贝伐珠单抗：12.4个月与8.3个月；单纯CP：7.9个月与5.6个月）；EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效无关，提示组织EGFR突变状态是患者预后的影响因素，但不是贝伐珠单抗疗效的预测因素。紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗治疗NSCLC的安全性数据与既往报告一致，未观察到新的不良事件。

BEYOND 研究证实对于我国晚期或复发非鳞NSCLC的一线治疗，CP方案（紫杉醇+卡铂）联合贝伐珠单抗可延长PFS期，患者耐受良好。该研究同时揭示，EGFR突变患者接受贝伐珠单抗联合化疗的中位PFS可达 12.4个月，与EGFR-TKI治疗相似，这可能会改变未来的临床实践。而EGFR野生型患者接受贝伐珠单抗 +CP化疗的中位PFS达到8.3个月，较以往化疗延长近1倍，同样适合采用该治疗方案。

生物标志物指导的 NSCLC 治疗

在生物标志物指导个体化化疗方面，Rosell等报道了西班牙肺癌协作组的一项基于BRCA1 和 RAP80 表达水平在EGFR野生型患者个体化化疗的Ⅲ期随机临床研究。患者按照1：1比例随机分组，对照组接受多西他赛+顺铂化疗，研究组则基于BRCA1和 RAP80基因表达水平将患者分为3组：RAP80低表达、BRCA1 高表达接受吉西他滨+ 顺铂化疗；RAP80 中或高表达，接受BRCA1低或中表达，接受多西他赛+顺铂化疗；RAP80中或高表达，BRCA1高表达，接受多西他赛单药化疗。研究结果显示，对照组和研究组中位 PFS 分别为5.49个月、4.38 个月（P=0.07），中位OS分别为12.66个月、8.52个月（P=0.006），有效率分别为37.3%、27.0%（P=0.07）。由于中期分析结果为阴性，该研究被提前终止，其阴性结果可能与 RAP80 的预测作用不强及化疗方案选择不当相关。

在生物标志物指导靶向治疗方面，一项对1007例提供肿瘤组织标本的肺腺癌患者进行基因分型的研究表明，63% 患者可见单个驱动基因突变，包括KRAS突变（24%），EGFR敏感型突变（15%）、ALK基因融合突变（8%）、EGFR 其他突变（5%）、Her2突变（2%）、BRAF突变（2%）、PIK3CA（1%）、MET扩增（1%）、NRAS（1%）、MEK突变2例及双重突变（3%）。具有驱动基因突变的264例（28%）患者接受靶向治疗，其生存期较未接受靶向治疗的患者更长（3.5年与2.4年）。5种最常见驱动基因突变患者的生存分析显示，EGFR 敏感突变患者中位生存期为4.0年，EGFR其他突变患者为3.3年，ALK基因融合患者为 4.3年，KRAS突变患者为2.4年，双突变患者中位生存期最短仅为2.0年。由此，研究者认为驱动基因明确了患者的临床病程。

来源：医师报