“以病克病”治癌新招：巧用疟原虫杀死癌细胞

巧用疟原虫 杀死癌细胞

研究员陈小平“以病克病”打开癌症治疗的另一扇窗

在中国科学院广州生物医药与健康研究院2楼一个实验室的存储间里，放着10多个足有半人高的液氮罐。罐里放置着一排排试管架，每根试管中“沉睡”着成千上万条让普通人避之不及的疟疾病原体——疟原虫。中科院广州生物院研究员陈小平笑着说，自己30多年来都在跟疟原虫打交道，天天研究和观察疟原虫，已经看出了“感情”。

与疟原虫“结缘”要追溯到三十多年前的一堂流行病课。当时的“灵光一闪”让陈小平花了30多年时间探究疟原虫与癌症之间的“对抗”关系。

从临床医生到疾控医师再到基础科研人员，陈小平终于揭开了“以毒攻毒”的谜题，找到使用疟原虫治疗癌症的机理及方法。

弃医从研：做基础研究 从源头救人

1980年，陈小平从广东医科大学临床医学专业毕业后，成为一名感染科医生。在医院里，他每天都要接触各种各样的传染病人，其中见得最多的是肝炎病人。看着这些病人从肝炎转为肝硬化，再转为肝癌，病情一步步加重却没有有效的治疗手段，年轻的陈小平心理受到巨大的冲击。“一个满怀信心和热情的医科毕业生，带着挽救生命的愿望走上岗位，却发现许多疾病在医学上都没法解决。”陈小平回忆起往事，面对现实，当时的他认定“我们需要更多的基础研究，找到癌症等疾病的发病机理，然后基于发病机理找到新的治疗方法，才能从源头上挽救病人的生命。”

抱着这种想法，在当了五年临床医生后，陈小平考取了中山医科大学传染病学研究生，从临床转向更基础的病理研究。

1988年，研究生毕业后，他到了广州市卫生防疫站（后更名广州市疾病预防控制中心）。此后，他又在中山医科大学完成了病原生物学博士学位，并在疾控中心先后担任微生物科主任、艾滋病研究室主任等职务。2004年，中科院广州生物院正式成立，在全球范围内招募科研人员，陈小平很快加入，成为该院第一批研究员。

潜心科研：课堂灵光闪 探索三十年

抱着从源头上治病救人念头的陈小平，如愿进入中山医科大学就读。但他没想到的是，一次课堂上意外获得的“灵感”开启了今后30多年的科研探索历程。

在一节流行病学课上，老师挂了一幅疟疾在全球范围内的流行图，地图显示疟疾主要集中在非洲等蚊子密集的热带地区。过了几周，在肿瘤流行病学课上，老师又挂了另一张肿瘤地图。陈小平的脑中灵光一闪，依稀觉得“好像哪里多疟疾，哪里肿瘤的死亡率就低”。会不会癌症病人得了疟疾就会好转呢？

有了这个“闪念”后，陈小平开始留意流行病学的有关数据。2004年加入中科院广州生物院后，陈小平开始系统论证疟疾与癌症之间的关系。

陈小平与他的博士研究生及研究助理一道，收集了从1955年至2008年间全球范围内的疟疾发病率及癌症死亡率数据，同时与哈佛大学的一位统计学教授合作，建立数学模型进行全球的流行病学分析。最终发现，疟疾的发病率与肿瘤死亡率之间确实存在显着的负相关关系。

与此同时，陈小平开始通过一系列的实验寻找疟疾发病率与单个肿瘤死亡率之间的关系。小鼠实验证明，疟原虫感染显着延长肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤荷瘤小鼠的寿命。

经过10多年的研究，陈小平团队发现了这一现象背后的机理。以小鼠为例，癌症小鼠感染疟原虫之后，其免疫细胞，例如NK细胞和T细胞等会被激活，这些免疫细胞激活之后会杀死肿瘤细胞。与此同时，肿瘤组织中起到抑制抗肿瘤免疫反应的“四大金刚”细胞（调节性T细胞、髓性来源的抑制细胞、癌症相关的纤维母细胞、肿瘤相关的巨噬细胞）也会被疟原虫感染所抑制，因而解放了肿瘤组织中的免疫抑制微环境，并促进T细胞进入到肿瘤中去，从而有效杀死肿瘤细胞。打个比喻，就是肿瘤会释放一系列信号，对免疫系统施行催眠，而疟原虫感染强烈地唤醒和激活了免疫系统，让免疫系统去识别、杀灭肿瘤。

初见成果：治肺癌病人 研癌症疫苗

2016年，陈小平研究团队与钟南山院士团队合作，在获得病患及家属的同意后，将疟原虫治疗方法用于3名晚期肺癌病人身上，其中2例有显着疗效，1例无效。其中1例的治疗效果让人颇为惊喜：他的颈部的转移病灶消失，肺部原发病灶，由原来的“螃蟹状”变为“斑块状”，随后通过微创手术切除了完整的肿块。后来，陈小平团队又与广州复大肿瘤医院合作，将疗法扩展到其他实体肿瘤的治疗。

陈小平说，目前一共有10例患者接受了治疗，有部分患者显效，其中两例患者相当显着，但仍然要通过几年的时间进行验证，之后也要积累大量的临床样本进行疗效判断。但他相信，未来这一疗法可以帮助到更多患者。

眼下，基因改造是陈小平要做的另一件“大事”。陈小平团队目前已经掌握了疟原虫的基因编辑技术，通过对疟原虫基因进行编辑，开发出安全的新型癌症疫苗，靶向不同的肿瘤细胞，目前已经申请了一系列专利。

谈及工作重点和未来，陈小平说，现在自己的工作重点主要放在临床试验中，同时还要把一些精力放在培养年轻人身上，希望未来真的可以通过疟原虫，打开癌症治疗的另一扇窗。

创新感言

“创新环境分为外部环境和内部环境两方面。现在国家的创新大环境很好，创新新政策、新机制不断出台，也允许科学家办企业了，这些都为科学家创造了很多有利条件。

但我认为，内部环境更重要。创新不是修修补补，而是先认准一个目标，在不断的试错过程中调整，找到新的方向。

无论作为一个医生还是一个科学家，我认为生命科学的最终目标都是为人类保驾护航，假如能实现这个目标，就是一种最高荣誉。”

陈小平

1980年毕业于广东医科大学临床医学专业，后在中山医科大学读研究生，获传染病学硕士和病原生物学博士学位，现任中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员、呼吸疾病国家重点实验室课题负责人、博士生导师和博士后合作导师。

主要研究项目：疟原虫感染小鼠血浆外泌体抑制肺癌血管生成的机理研究；红细胞前期疟原虫感染对肝脏肿瘤治疗的探索性研究；通过双调控体系条件性敲除红内期必需基因构建疟原虫减毒双期活疫苗的研究等。

研究方向

疟原虫生物学

疟原虫与癌症的相互作用及机理研究

“以病克病” 需克服伦理问题

陈小平告诉记者，疟原虫用于人类疾病治疗，早有先例。但从动物实验到用于患者身上，除了大量的实验外，还存在伦理问题。

对于“以病克病”“以毒攻毒”可能产生的风险及伦理问题，陈小平这样解释：一是让患者感染良性的间日疟原虫，要严密监控红细胞感染率。感染水平要维持在千分之二以下，即1000个红细胞中不能超过2个受感染。在疗程结束后，给病人使用足量的抗疟药，通常3天左右就能治愈疟原虫感染。二是广州的环境基础。广州市中心城区自有历史记载以来，从未有过疟疾流行的记载。疟疾通过按蚊传播，而广州市区没有按蚊，环境是安全的。三是目前用于治疗的患者已是晚期，无它法可试，在患者及家属同意下采用这种方法。

经广州医科大学附属第一医院伦理委员会组织的多次伦理答辩，且多次修改方案后，陈小平团队才开始将这一成果应用于晚期癌症患者的治疗上。

来源：广州日报   作者：文/广州日报全媒体记者罗桦琳 通讯员黄博纯 图/广州日报全媒体记者杨耀烨