论文造假 病人死亡：干细胞气管移植“罪与罚”

换上一个部分由病人自身干细胞制成的气管，曾经看起来像是再生医学的前沿。但这一概念在2016年遭受了严重打击，因为斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院（KI）外科医生Paolo Macchiarini被揭露多篇论文造假，以及对患者实施气管或喉头移植手术时存在欺骗手段等恶劣行为。Macchiarini因此被KI解雇，并被揭露在超过6篇论文中存在不当行为。他的大多数病人都已经死亡，瑞典检察官正在考虑是否重启去年10月结束的针对他的刑事案件审查。

Martin Birchall（左）、Paolo Macchiarini （右2）与合作者，2010年完成首例儿童干细胞气管移植后合影。图片来源：PA IMAGES

但是，Macchiarini的工作原理——用病人自体干细胞“播种”一个支架，以便再生一个健康的、功能正常的器官——仍然值得在病人身上进行测试吗？这是英国科学家面临的问题，在这一丑闻发生后，他们计划进行两项基于干细胞的喉部和气管移植的试验因Macchiarini丑闻而被搁浅。

这两个项目的主导者均是Macchiarini曾经的合作者、伦敦大学学院（UCL）喉科医生Martin Birchall。2年前，他从英国药品和保健产品监管机构获得了批准，并从该国资助机构获得了近500万英镑的资金。去年的一项独立调查得出结论，没有理由取消这些试验，UCL表示将可以继续进行研究。

但是一些科学家说，这些研究类似Macchiarini的手术，证据不足，可能会对病人造成伤害。在2017年11月，英国利物浦大学细胞和分子生物学家Patricia Murray和生物化学家Rapha?l Lévy向英国议会科学技术委员会提交了一份详细的投诉。该委员会正在就这些项目的学术诚信进行调查。2018年1月，他们还进行了第二次提交。

“我很希望看到这些试验完全被取消。”Murray说。比利时鲁汶天主教大学头颈外科医生Pierre Delaere也是如此，他在Macchiarini丑闻爆出之前就对气管移植进行了猛烈批评。

Birchall没有回应这些指责，而UCL已向议会提交了一份回应，但表示在调查完成前无法回答这些问题。

气管移植骗局

在研究中，研究人员从捐献者身上取出喉或气管，用洗涤剂和酶将表面细胞移除，随后将患者自身的骨髓间充质干细胞种到捐赠者的气管表面，最后移植到患者身上。

Birchall和Macchiarini对患者实施气管移植手术始于2008年。他们用干细胞移植的方法对一名患者实施手术，替换了患者连接气管和肺的一根细支气管，这是全球首例组织工程气管移植。

2010年，Macchiarini来到KI担任客座教授，但Macchiarini和Birchall由于存在专利冲突分道扬镳。

之后，Macchiarini对其他十几个病人进行了手术，但2011年，Macchiarini发明了一种聚合物材料替换之前从捐赠者身上获得气管，这被认为可避免漫长的供体等待。这是全球首例完全“成长”于实验室中的人造气管，在医学界被认为具有里程碑意义。

当时这些手术被认为是再生医学领域的巨大突破，但随后有6名患者死亡。2014年，Macchiarini在KI的若干名同事对其发表的这项技术取得成功的描述提出了质疑，最终导致对事件展开学术不端调查。随后，电视纪录片和随后的媒体关注揭示了接受人工器官移植的首位患者以及该技术相关动物实验的新信息，并质疑了Macchiarini的学术诚信。

KI邀请瑞典中央伦理审查委员会外部专家组对Macchiarini论文进行审核。结果显示，这些论文描述的患者病情比实际情况要好得多，其中一篇文章还声称，该手术已经得到了道德委员会的批准，但实际并没有。最终，Macchiarini被解雇。

实际上，这些手术都是在“同情使用”指导下进行的，该指南允许医生在没有其他选择的情况下，对患有严重或危及生命的疾病的患者进行未经测试的治疗。

殃及池鱼

而Macchiarini丑闻使得Birchall有2个已获批准和资助的研究搁浅。项目之一“INSPIRE”由UCL和再生医学公司Videregen合作，将招募4名患有气管缩小或者软化的志愿者。另一项名为“RegenVox”的研究则要招募10名在喉头有类似缺点的志愿者。之后，UCL和Videregen公司还计划将项目扩大成包含48名患者的整个欧洲范围内的临床试验，并于2015年获得了欧洲“地平线2020计划”680万英镑的资助。

Delaere长期以来一直声称，并没有证据证明干细胞能够在去细胞或聚合物气管上长成新的组织，称这种做法是“完全不切实际的想法”。2015年，他就向伦敦大学学院、KI，以及2家科学期刊递交了一份长达8页的文件，指控Macchiarini和Birchall的行为，称这两个人是“医学史上最大的谎言”。

而Murray和Lévy递交的意见书重复了Delaere此前的担忧，并增加了另一些指责。他们称，5例“同情使用”的病例表明手术并无效果，且不安全。其中2名患者的移植气管塌陷了，1名随后很快死亡了，另1名进一步手术后的几个月之后也死亡了。根据伦敦大学2017年的调查，以及BBC针对1名患者的纪录片显示，没有一名患者在移植之前是处于即将失去生命的紧急情况中。

他们两人还提到，Birchall团队向资助机构和监管部门提供了不准确的患者描述。例如，他们在向英国医学研究理事会的一份申请中写道，他们的一名患者“死亡因素和移植不相关”，但在干细胞转化医学的最新一个病例研究中，该团队又总结这一死亡或许和移植失败有关。

Murray和Lévy还表示，这一手术背后的动物实验也是一个问题。一篇研究这种治疗手段在猪身上效果如何的关键论文提供了“不充分的证据”。他们还提到，有两篇独立论文似乎用了相同的图片展示移植喉头，尽管这两篇论文描述的是截然不同的手术。Murray说，他们已经将该事件作为学术不端告知了UCL，学校告诉他们会进行调查。

Murray和Lévy还称，Birchall关于干细胞的一些陈述经常互相矛盾。他在一些文件中称会长出新的软骨，但有时候又承认“没有软骨再生的证据”。

UCL给科学技术委员会的回应是，死亡的病人也会在没有治疗的情况下死去，而移植给他们提供了一个活得更久的机会。UCL表示，目前5名患者中有3人存活下来，支持了正式临床试验。在介绍新技术的时候，该校写道，“第一次尝试很难事事完美。人造组织的引入也不例外。”至于动物研究，UCL并没有回答Murray和Lévy提出的许多问题。但该校说，研究人员“已经尽其所能地展示对动物的安全性和有效性”。

前景不明

其他科学家说，在这类移植中，干细胞的影响还没有定论。“在这点上，种子细胞的影响还不清楚。”美国俄亥俄州立大学儿科耳鼻喉科专家Tendy Chiang说。

澳大利亚悉尼皇家王子阿尔弗雷德医院临床血液学家和病理学家John Rasko也指出，英国资助机构对干细胞治疗研究“十分热情”。但是，考虑到批评者提出的问题，“现在对Birchall和其他人的试验进行大量的投资是值得关注的，我只是不明白，为什么在明确的证据被证实之前，就如此匆忙进行这些试验。”他说。

据报道，科学技术委员会在接下来的几个月内可能会公布相关报告，不过看起来并不太可能对Birchall的实验下任何定论。内部消息透露，该委员会目的是调查学术不端的指控，而非其他特定情况。

因此，这两项研究未来如何目前并不清晰。在UCL 2017年的调查之后，INSPIRE项目决定进行进一步的风险评估。评估之后，该项目的资助者英国细胞和基因疗法弹射中心的发言人表示，他们决定“收集更多的数据，如果监管和道德方面的专家意见会支持，我们会建议重启试验”。至于RegenVox项目，该校则没有对回应任何问题，该项目目前仍挂在学校网站上。

但Murray说，Macchiarini和Birchall都对干细胞寄予厚望，这种成功氛围使得即使是受人尊敬的机构和资助人也会对研究的潜在缺陷视而不见。

来源：科学网   作者：张章