复旦团队绘制中国乳腺癌人群基因突变图谱

在全球范围内，乳腺癌是女性中最常见的癌症【1】。乳腺癌的发病率在中国人群中逐年上升，现在年发病率已达到60/10万以上，目前已成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，严重危害中国女性的身心健康。

PI3K/AKT信号通路在乳腺癌中存在广泛的激活，尤其是PIK3CA，PIK3R1，PTEN，AKT等基因在乳腺癌中存在高频突变（其中PIK3CA基因在大约36%的乳腺癌中存在突变），与乳腺癌发生、发展以及耐药密切相关【2,3】。我们现有的乳腺癌多组学数据都来自于西方人群，针对中国乳腺癌人群中PI3K/AKT通路基因的突变及其功能却无系统性、完整性研究。东西方人群在遗传学和病源学上可能存在着较大的差异，所以有必要针对我国乳腺癌病人中PI3K信号通路的突变谱系开展系统的研究。

4月10日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏教授、胡欣副教授领衔的研究团队在Nature Communications杂志上在线发表了题为“Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients”的研究论文，首次揭示了中国乳腺癌人群中PI3K/AKT信号的通路突变谱系特征，并采用自主开发的高通量筛选系统Recombination-based mutation barcoding （ReMB） ，对PI3K“功能性突变”进行了系统化解读与鉴定。该工作对实施乳腺癌中PI3K基因功能性突变的“精准解读”，进一步指导PI3K/AKT通路的“精准治疗”具有重要的意义。

在最新的这项研究中，邵志敏教授团队对基于复旦队列的乳腺癌中PI3K/AKT信号通路基因（PIK3CA, PIK3R1, AKT1, AKT2, AKT3, PTEN, PDK1等）的突变进行靶向外显子组测序，获得了基于中国乳腺癌人群的该通路基因的突变谱系。

中国人群乳腺癌中PI3K/AKT信号通路突变图谱

研究发现PIK3CA突变频率最高（44%），与美国肿瘤和癌症基因图谱（TCGA）和肿瘤体细胞突变目录（COSMIC）数据库中西方人群类似；而PIK3R1的突变频率（17%）则明显高于西方人群。并且，PIK3CA和PIK3R1存在较高比例的多重突变（9%）。此外，该研究除了验证到一些乳腺癌中的热点突变，如PIK3CA E545K和H1047R以外，还发现了一批在中国乳腺癌人群中特有的新发突变。

基因突变在肿瘤中广泛存在，有些突变（伴随突变）不会影响基因的功能，而有些突变（功能性突变）则会决定肿瘤的进程与耐药。目前，针对乳腺癌中PI3K基因突变的研究存缺乏系统的解读，除了一些高频突变（PIK3CA基因中E542K、E545K和H1047R）的功能较为明确之外，大多数低频突变乃至新发现的突变的功能尚不明确。

ReMB功能性突变筛选系统

研究者综合了复旦乳腺癌数据，TCGA数据库和COSMIC数据库中的信息，构建了目前涵盖大部分已报道PIK3CA和PIK3R1基因突变的文库。利用自主研发ReMB功能性突变筛选系统，针对PIK3CA和PIK3R1基因突变进行了系统化解读与鉴定，发现了具有潜在致癌特性或化疗耐药特性的功能性突变。

研究还发现了一批低频、罕见突变也具有重要生物学功能，如PIK3CA基因的 E39K，G1049R，N345I，N345K，M1043V、H1047T；PIK3R1基因的E160D、Q329L、D560Y等。这些突变与乳腺癌的恶性转化，化疗药物多柔比星及PI3K通路抑制剂BKM120的耐药密切相关。研究者还发现PIK3CA和PIK3R1的功能性突变大多位于二者的相互结合区域或者PIK3CA其他结构域与激酶域的相互结合区域，并发现PIK3CA和PIK3R1的功能性突变存在互斥关系，进而调控PI3K通路的活性。

综上所述，该研究的重大发现在于其首次绘制出PI3K/AKT通路在中国乳腺癌人群的突变谱，并展示了乳腺肿瘤中驱动该通路活化的功能性突变。乳腺癌中，PI3K信号通路一方面调控了肿瘤的恶性转化与耐药，是乳腺癌治疗成功与否的关键因素之一；另一方面，该通路也是乳腺癌治疗中的重要靶点。该研究提供了针对每一个突变进行大规模功能性注释的方案，实现了乳腺癌中PI3K功能性突变的精准解读，能够为临床用药以及药物研发、临床试验设计提供更多的支持，对未来实施乳腺癌精准治疗具有重要的转化应用价值。

据悉，该论文的共同第一作者为陈力博士、杨柳博士和姚玲博士，邵志敏教授和胡欣副教授为共同通讯作者。

邵志敏教授简介

博士生导师，长江学者特聘教授、复旦大学特聘教授以及国家杰出青年基金获得者。现任复旦大学肿瘤研究所长、乳腺癌研究所所长、复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委、中华医学会肿瘤学分会副主任委员、第八届亚洲乳腺癌协会主席以及 St. Gallen 乳腺癌大会专家团成员。长期从事乳腺癌的临床和基础研究，在临床多学科综合治疗模式、个体化靶向治疗的系统优化并推广应用、临床应用基础研究以及基础研究领域取得重大突破。在国内率先建立了乳腺癌诊疗规范和防治体系并广泛推广应用，患者总生存率、无瘤生存率均达到国际先进水平，注重患者生活质量的提高，取得了显着的经济、社会效益。在乳腺癌的分子分型、侵袭转移、微环境与乳腺癌靶器官亲嗜性转移互动研究、肿瘤复发转移调控网络及预警体系的建立等研究均取得国际先进性研究成果与创新性发现，形成有特色的研究体系。近5年来以通讯作者发表在Nat Rev Cancer, Lancet Oncol, Nat Commun, Plos Genet及Cancer Res等杂志发表SCI论文80余篇，主编专着4 本。

胡欣副教授

2003年获得复旦大学医学学士学位；2008年获得复旦大学医学博士学位；2009至2012年在美国德州大学M.D.安德森癌症中心遗传系完成博士后研究。2012年起工作于复旦大学附属肿瘤医院，现任副研究员、硕士生导师。主要从事乳腺肿瘤基因组学、乳腺癌耐药、高通量文库筛选等方向的研究，主要成果发表在 Cell, Nature Commun, Hepatology, Cancer Res及JBC 等国际期刊。

参考文献：

1、Torre, L. A. et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin. 65, 87–108 （2015）。

2、Liu, P. et al. Oncogenic PIK3CA-driven mammary tumors frequently recur via PI3K pathway-dependent and PI3K pathway-independent mechanisms. Nat. Med. 17, 1116–1120 （2011）。

3、Fruman, D. A. & Rommel, C. PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 140–156 （2014）。

来源：BioArt   作者：BioArt、迦 溆