漫谈微生物：无细菌不健康，微生物疗法如何治疗疾病的?

大量的研究表明，微生物组学与人类健康有着重要关联。这些关联似乎为我们打开了新世界的大门，原来不止炎症，神经性疾病、代谢性疾病、甚至癌症都受到微生物的影响。基于这些关联，我们或许可以通过微生物来诊断甚至是治疗某些疾病。但如何让微生物与我们合作呢？首先你可能需要测一下你的肠道微生物组学。

DNA是生物遗传的密码，但我们也许还没有意识到，DNA的定义不仅仅是指我们人类自己的DNA，还包括了与我们共生的、成千上万的微生物。这些微生物可能在我们的皮肤上，可能是在肠道中，也可能是在我们所吃的食物中，在任何我们做能想象到的地方。

这些微生物的基因总数可能是我们自己基因的150倍。因此，一些科学家也罢肠道微生物基因组称之为“第二基因组”，甚至有人把它看作人体的另一个器官。

随着测序技术的发展和进步，科学家开始更全面、更深度的研究微生物在我们生活中扮演的角色，我们也不再否定他们是健康和疾病的关键。过去十年中，与微生物相关的研究成果丰富，我们发现了微生物与人体健康越来越多的相关性，包括肠道炎症、糖尿病、自闭症、艾滋病、癌症。

人们对微生物组学的研究也给予了很高的期待，人类微生物组学的市场预计到2024年将达到32亿美元。但同时，微生物组学也面临着争议，有的人认为生物对医学的影响没有我们想象的那么大。故此，我们从头开始回顾微生物组学与疾病的相关研究，希望从中找到答案。

微生物真正的潜力是什么？

微生物这个词最早由诺贝尔经济学奖得主Joshua Lederberg命名。他曾这样描写：“病原体、微生物在我们人体内形成了共生生态，他们是健康与疾病的重要影响因素，但他们一直被我们忽略了。”

婴儿出生时，在他们离开子宫无菌条件的一瞬间，他们会获得第一个微生物菌群。科学家们相信，在随后的第一个3-5年内，他们将建立他们独特的微生物菌落。但这些菌落的组成还会随着他们生活的环境改变。

影响微生物菌落组成的因素有很多，比如饮食、生活习惯、环境。素食者和非素食主义者的肠道菌群就不同的微生物菌群，此外年龄、地理条件以及更多我们还不清楚的因素也在影响着微生物菌落的组成。

一些条件的改变可能会导致微生物菌群的不平衡，这叫做共生菌群失调。而这种失调，有可能会引起炎症性肠病（IBD）、糖尿病、过敏、哮喘和自闭症等一系列疾病。

为了搞清楚微生物与疾病之间的关系，科学家们开展了许多关于微生物基因图谱的研究，希望探寻这些微生物与疾病之间的联系。在欧洲， MetaHIT计划揭示了微生物与炎症性肠病和肥胖之间的关系，美国的人类微生物组计划则专注于共生微生物与早产并发症、人体疾病之间的研究。

另一个很大一部分是关于癌症的研究。目前已经有研究表明，一些微生物能够使肿瘤治疗药物失效；同样，也有些微生物能够让这些药物发挥疗效。这就意味着，让患者在接受药物治疗之前建立一个良好的微生物环境，将对肿瘤治疗带来积极的影响。

“2018年，微生物与肿瘤的临床研究将会有很大的进展。”Seventure风投机构CEO Isabelle de Cremoux表示，这家公司设立了第一个肠道微生物基金。de Cremoux预计第一个微生物相关的人体临床试验在今年取得成果，这可能会带来一大波基于微生物的疗法。

微生物组学衍生的微生物疗法

粪便移植是目前常用的微生物治疗技术，这项技术可谓历史悠久，最早可追溯到2000多年前的中国。为了避免给您造成不适，这里不过多描述。

今天，粪便移植技术仍然在医学上使用，不过冷冻胶囊让这个过程更加容易被人们接受。

患者在接受化疗和抗生素治疗后，肠道菌群会受到损伤，并且这种损伤自然条件下是很难恢复的。在法国，MaaT制药就利用这样的技术帮助患者进行白血病和关节感染治疗后的肠道菌群调节。美国的 Rebiotix 公司也在利用粪菌移植技术来治疗严重的梭菌感染和溃疡性结肠炎。

粪便移植引起了很多人的关注，同样也有人质疑他们的实际价值。一些科学家认为，粪便移植摄取到的细菌并能像原来的肠道菌群一样适应那里的环境，这些细菌可能会被迅速的排出体外，并不能起到太大作用。

“回顾过去50年的益生菌临床研究，并没有论证活菌在临床疗效上的作用。” Enterome CEO  Pierre Belichard在一次采访中很坦率的回复。因此，也有些人采用了与粪便移植完全相反的“排除法”。

Enterome是位于巴黎的一家公司，他们希望能够开发一种药物，能够有针对性的使某种引起疾病的细菌离开人体。目前，该公司开发进度最快的是针对克罗恩病的治疗，另外一种针对癌症的候选疗法已经引起了百时美施贵宝的关注，双方已建立合作伙伴关系。

美国的Second Genome 、C3J Therapeutics，瑞典的Infant Bacterial Therapeutics采用的也是类似的药物选择疗法。

除了采用药物进行菌群调节，还有部分公司采用的是病毒。噬菌体（phage）是侵袭细菌的病毒，可视为一种“捕食”细菌的生物。噬菌体必须在活菌内寄生，有严格的宿主特异性。基于此，人们可以利用噬菌体杀死特定的细菌菌株。这也是美国的EpiBiome和以色列公司BiomX正在尝试的方法。

法国一家新兴公司 Eligo Bioscience将噬菌体中载入了基因编辑工具CRISPR。一旦进入细菌体内，CRISPR就能剪碎细菌内的遗传物质，从而杀死细菌。当然，这一过程只会发生在特定序列DNA的微生物中。因此，即使在同样的菌株中，也只有带有特定基因的（通常是某种致病基因）微生物才会被剪切。

最终，这些具有特殊能力的工程细菌将被制作成药物，通过服用的方式直接进入人体肠道。这一类方法中，有美国的Blue Turtle Bio、Synlogic，日本的Anaero制药等玩家。

这些方法似乎是无穷无尽的，日后或许会有越来越多的东西。

微生物疗法现状

二代测序的诞生也促进了微生物与人类健康的关联研究，科学家们取得了丰硕的成果。越来越多的公司开始尝试利用这些关联，通过微生物诊断和治疗疾病。但是，这仍然是一个非常新的领域。到目前为止，公开的微生物治疗技术仅6种。对许多投资人而言，还没有办法证明微生物组学的投资是一笔值得的买卖，尽管已经有大公司开始购买这些技术。

“微生物对健康的影响可能会彻底改变健康和医疗的定义，但我们现在知道的还太少。”  Evolve Biosystems的David Kyle表示。

也许研究人员能够给予微生物组学的研究寻找到大量的疾病解决方案，但最后并不是所有方法都是可行的。这样的现象不仅仅存在于微生物组学一个领域，每一个医疗新技术的诞生都是如此。但有一点可以确定，微生物对人体健康的影响是存在的。肠道感染、炎症性疾病都与肠道菌群密切相关，HIV感染、神经性疾病、衰老也似乎与微生物存在一定程度上的关联。在多数情况下，微生物都直接或间接的影响着疾病。

目前，该领域面临的最大挑战就是前沿研究的不确定性，大多数关联还没有被证实。“微生物的确是一个很复杂的领域，每个菌落都有非常复杂的组成，同时每个人的共生微生物都有自己的特点。” Seres Therapeutics商务副总裁 Henry Raths表示。

正是如此，尽管微生物产业的发展已经是大势所趋，也有一批具有经验的微生物诞生，FDA至今还没有建立一个完善的微生物相关草案。

不过，这也意味着机遇。随着 Seventure、Flagship Pioneerin这样的风投公司持续加注，研究人员将陆续有更多的产出，这两方面又将相互促进，引领行业的发展。另外，公众的关注也能够为日后技术的市场化进行铺垫。英国的Map My Gut和以色列的DayTwo，这两家公司就在提供成套的装备，任何人都能够用这些装备测试自己的微生物菌群组成，并获得个性化的饮食建议，这是一个很好的开始。

毫无疑问，微生物领域将会经历跌宕起伏的发展。但直觉告诉我们，微生物组学的研究并将为目前许多医学上的挑战带来解决方案。或许这一天还需要等一等，但这一天终将会来。

来源：动脉网   作者：周梦亚