Nature发文揭示干细胞培养或携带突变基因，临床应用建议接受基因检测筛查

最近，由哈佛干细胞研究所（HSCI）、哈佛医学院（HMS）、Broad研究所精神病学研究中心、哈佛大学的科研团队合作完成的一项研究，结果表明人类多能干细胞培养过程中发生抑癌基因TP53的突变，约5%干细胞的携带突变基因！相关研究结果于2017年4月26日在线发表在《Nature》期刊上，同时也警示干细胞在临床应用之前必须接受基因检测的筛查。

生活中寻求“平衡”的事儿太多了。但相比“生与死”或“生存质量”，个人的选择截然不同。面对干细胞奇特而又未知的疗效，有人愿意把选择留给患者，有人却在把控着他人的选择。那么临床应用的风险是否要辩证的来看？

科研人员研究干细胞，期望能实现修复那些损伤的细胞、组织，甚至器官。遗憾的是至今还没有可信服的人体试验验证干细胞技术的安全和有效性。正如哈佛大学干细胞研究专家George Daley所言“质疑永远会存在的，这既是科学研究，也是对医疗不完美的追求。”试想一下，从患者自身获取干细胞，经过处理后再注射或输回给该患者，试图治愈患者的风湿性关节炎、或脊柱损伤或脑部疾病（帕金森、阿尔兹海默症）。的确有个案疗效显著或有些效果，但这并不能够说明这种细胞治疗方案是安全、有效的。

严重感染、诱发肿瘤、甚至激活自身免疫系统而造成一系列不可挽救的后果都是干细胞临床应用需要重视的潜在致命风险。

最近，据Nature报道，如果携带p53突变的干细胞被应用于疾病治疗，它将会增加患者患癌的风险。这项研究由哈佛干细胞研究所（HSCI）、哈佛医学院（HMS）、Broad研究所精神病学研究中心、哈佛大学的科研团队合作完成，结果发现人类多能干细胞培养过程中发生抑癌基因TP53的突变，约5%干细胞的携带突变基因！相关研究结果于2017年4月26日在线发表在《Nature》期刊上，同时也警示干细胞在临床应用之前必须接受基因检测的筛查。

众所周知，在实验室中培养干细胞，培养环境是模拟机体的，所以会发生基因突变也是意料之中。但是这些突变是否有风险目前并不太清楚。我们担心在干细胞培养中获得的突变将使干细胞在再生医学中的应用复杂化。至少实验室培养的干细胞可能需要筛选有害的突变，特别是有可能导致严重后果的基因突变，例如癌症。

选取140种人胚胎干细胞系（hES）进行基因组分析

为了确定体外干细胞培养中可能出现的突变，科学家们借助基因测序进行筛选。在这项研究中，相关团队选取了140种人胚胎干细胞系（hES）进行基因组分析，其中26种干细胞严格按照生产质量管理规范（GMP）进行培养，旨在应用于临床治疗，其余114种干细胞均被美国国家卫生研究员（NIH）多能干细胞登记在册。

hES干细胞中TP53的突变具有强大的选择性优势

文章中作者写道：“我们发现五个细胞系中具有携带致癌突变的细胞，特别是在编码肿瘤抑制蛋白P53的TP53基因中携带六个突变。我们观察到的TP53是显性-阴性突变，是人类癌症中最常见的突变。我们发现在标准培养条件下，TP53突变体等位基因数会随着传代次数而增加，这表明P53突变具有选择性优势。由此我们了解到，细胞系应该在不同的发育阶段以及移植之前进行筛选。

论文共同通信作者、美国哈佛大学研究员Kevin Eggan在新闻稿中说道：“幸运的是，这些基因检查能够轻松地利用精确的、灵敏的、越来越廉价的测序方法加以执行。”

文章共同通讯作者哈佛医学院遗传学副教授、Stanley研究中心遗传学系主任Steve McCarroll表示：“虽然大多数的突变对组织器官几乎没有影响。但是，一旦突变的基因参与细胞增殖，就埋下了定时炸弹，细胞过度增长，进而霸占整个组织。”

在后续实验中，哈佛大学的科学家证实，携带p53突变的干细胞确实会过度扩增，在培养皿中的竞争力明显优于非突变细胞。换句话说，在一个具有百万健康细胞和单个P53突变细胞的培养皿中，突变细胞可能会很快占领整个培养皿。值得我们注意的是，TP53突变可能只是冰山一角，现在科学家还不能排除其他癌基因中还有更多较少见获得性突变的可能性。

KevinEggan博士表示，在存在了近二十年的细胞系中突然发现致癌突变，已经足够令人吃惊，所以“需要对再生医学小心从事”。

当然这个研究结果并不会影响干细胞治疗的发展，因为任何医疗手段都不可能毫无风险，即便是FDA批准上市的药品和治疗方案，也有各种不良反应和潜在风险。这是医疗实践的现状。并不是干细胞治疗技术独有的。

这项研究只是警示我们在干细胞培养以及后续应用到临床上，进行一系列质量控制检查是相当重要的。在细胞移植之前需要对其进行筛查，以提前剔除危险细胞，消除干细胞临床应用风险。

关于P53

P53被称为“基因组的监护人”，是著名的肿瘤抑制基因，控制细胞生长、分裂和凋亡。一旦p53基因发生突变，其空间构象会发生改变，从而导致细胞增殖、凋亡等生理过程失控，p53基因则会从抑癌基因转变为癌基因。存在p53突变的人容易发展为Li-Fraumeni综合征。

关于Li-Fraumeni综合征

Li-Fraumeni综合征（LFS）是一种罕见的家族性肿瘤易感综合症，呈常染色体显性遗传，发病率为1/5000-1/20000。常见的肿瘤包括乳腺癌、软组织肉瘤、白血病和脑组织瘤等。LFS患者常出现两次，甚至多次罹患不同肿瘤的现象，LFS患者在30岁以前出现肿瘤的概率超过50%。TP53基因为LFS的主要致病基因，携带TP53致病突变的女性几乎100%会罹患癌症，而男性罹患癌症的可能性也高达73%。

参考出处

http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/stem-cells-in-culture-have-tendency-to-develop-cancer-linked-mutations/81254279

https://scienceblog.com/493746/study-signals-need-screen-genes-stem-cell-transplants/

来源：医麦客（微信号 cell-culture-club）   作者：板栗