Cell子刊：这个酶有望成为抗衰老新靶点_医疗健康

2017

03/20

12:51

学术经纬医疗健康

最近，日本熊本大学的科学家发现了一种阻止细胞衰老的酶及其作用机制。他们发现，调节细胞增殖和基因转录的SETD8酶的水平一旦降低，便会导致细胞出现衰老的特征。这一成果发表于近期的《细胞》子刊《Cell Reports》。

在体内，许多类型的细胞会随着分裂能力的降低而最终停止增殖，即发生细胞衰老，这被认为与人的衰老过程和寿命相关的重要因素。虽然人们已知一些细胞衰老的后果，但其机制仍然没有被很好地了解。

一些特定的有害因素会促成细胞衰老。当基因组DNA被物理因素（如辐射）或作用于DNA的化学物质损伤时，胁迫诱导的细胞衰老便会发生。此外，当细胞开始癌变时，细胞衰老也可能发生，以防止出现癌症。不幸的是，随着年龄增长，人会更容易生病，这使得适当地控制这一特定的细胞功能变得十分重要。

衰老细胞常具有肥厚和扁平形态，并失去增殖能力。然而，衰老细胞并不是不活跃。近年来，衰老细胞已被发现可分泌多种蛋白质，有时会通过作用于周围细胞而促进慢性炎症以及癌变。细胞衰老被认为是导致全身衰老现象的原因。目前已有报道显示，当去除小鼠的衰老细胞后，全身性的衰老可被抑制。换句话说，如果我们能调节细胞衰老，也就有望控制全身衰老。

熊本大学的团队从表观遗传学的角度研究细胞衰老的机制。他们以体外培养的人成纤维细胞为实验对象，寻找与衰老相关的因素，发现SETD8酶能够调节细胞衰老过程。SETD8酶本身是甲基转移酶，其对组蛋白H4上的第20赖氨酸位点（H4K20）进行甲基化。

正常细胞在分裂许多次后会停止增殖，即发生增殖性衰老。此外，原癌基因被激活时，细胞衰老也可能发生，以防止癌变，即发生原癌基因诱导的衰老。研究人员发现，当发生上述两种衰老过程时，SETD8酶在细胞中的活性水平显着降低。当他们采用RNA干扰对人成纤维细胞中的SETD8基因进行敲除，则会诱导出典型的细胞衰老特征，如细胞增殖减慢。此外，使用药物抑制SETD8酶的活性同样会诱导出类似的细胞衰老过程。换句话说，SETD8具有预防细胞衰老的作用。

接着，研究人员全面分析当SETD8酶的活性水平降低后，衰老细胞中的基因表达变化。结果显示，这时参与细胞衰老的基因的表达显著增加，特别是与蛋白质合成有关的核糖体蛋白质和RNA的基因，以及抑制细胞增殖的蛋白质的基因。这表明，SETD8通过基因表达调节，促进衰老细胞中的蛋白质合成和生长停滞。

此外，衰老细胞需要大量的能量供应来维持其细胞功能，包括蛋白质合成和分泌。之前研究显示，衰老细胞线粒体中的能量产生显着增加。在这一工作中，研究人员发现，线粒体的活性受SETD8调节；在SETD8活性水平被下调的细胞中，核仁和线粒体显著发育，线粒体中的氧化磷酸化增加。因此，细胞衰老及其相应的代谢活动可被SETD8的下调而促进。

这项研究表明，SETD8可防止细胞衰老。该结果将有助于理解衰老的机制，并指导开发控制细胞衰老的方式。

参考资料

[1] The SETD8/PR-Set7 Methyltransferase Functions as a Barrier to Prevent Senescence-Associated Metabolic Remodeling

[2] Cellular senescence prevented by the SETD8 enzyme

来源：学术经纬

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