Science子刊：治疗五种儿童脑瘤，抗CD47免疫疗法显奇效

最近，斯坦福大学医学院的研究人员开发了一种靶向CD47的抗体，可以安全、有效地治疗五种类型的儿科脑瘤。癌细胞正是以CD47与巨噬细胞上的SIRPα相互作用，发出“不要吃我”的信号。这一名为Hu5F9-G4的抗CD47抗体则可阻断上述相互作用，促使巨噬细胞吞噬脑癌细胞，同时不伤害健康的脑细胞。这一成果发表于《科学》子刊《Science Translational Medicine》。

事实上，这些由斯坦福大学研究者开发的抗CD47抗体，已经在早期临床试验中用于测试治疗中枢神经系统之外肿瘤的成年患者。不过直到最近，它们并没有被试验过针对儿科脑瘤的疗效。

在体外癌细胞系和源于患者肿瘤组织的异种移植（PDX）小鼠模型的试验中，Hu5F9-G4对五种侵袭性儿科脑瘤——三型髓母细胞瘤（group 3 medulloblastoma）、非典型畸胎样横纹肌样瘤（atypical teratoid rhabdoid tumor）、原发性原始神经外胚层瘤（primitive neuroectodermal tumor）、儿科胶质母细胞瘤（pediatric glioblastoma）和弥漫性真性脑桥神经胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma）——表现出了显著的抑制效果。在对接受后一种高级别神经胶质瘤的健康小鼠的试验中，低剂量和高剂量Hu5F9-G4将小鼠的平均存活期分别从21天延长至32和38天。

“对于许多这样的肿瘤来说，根本没有治疗的手段，”文章通讯作者Samuel Cheshier教授说到：“确诊就等同于是死亡判决。”

许多儿童脑瘤患者无法接受手术治疗的，还有一些人还缺乏有效的化疗药物，或者不得不接受对大脑发育有害、造成破坏性长期副作用的放疗和化疗。与具有明显毒性的现有疗法相比，Samuel Cheshier教授的团队进行的临床前小鼠试验表明，Hu5F9-G4可特异性地靶向癌细胞，而不伤害健康的脑细胞。此外，在体外试验中，Hu5F9-G4对人体神经祖细胞也未表现出毒性，对于其存活和增殖没有影响。这提示，采用Hu5F9-G4治疗可能会避免对儿童大脑发育的不利影响。

“我们的结果中最令人兴奋的地方就是，无论测试什么类型的脑瘤，这种治疗在动物模型中的疗效都很好，”Samuel Cheshier教授。在试验中，小鼠或被植入正常人脑细胞，或被植入特定类型的人脑癌细胞。“Hu5F9-G4对正常人脑细胞没有毒性，但是在体内却有非常活跃的肿瘤杀伤效应，”他说：“鉴于这一新研究和抗CD47抗体成人患者临床研究的令人鼓舞的结果，这些抗体有望在一至两年进入儿科脑瘤的临床试验。”

研究小组证实，所有接受测试的脑瘤细胞类型均表达“不要吃我”的CD47信号，但也表达“吃我”的钙网蛋白（calreticulin）信号。当CD47被Hu5F9-G4阻断后，钙网蛋白便终于有了“出头之日”，诱导巨噬细胞前来将癌细胞吞噬。

Hu5F9-G4有着一项难得的优点，那就是可穿过血脑屏障。这是一项重要的发现，因为其他形式的免疫疗法往往无法穿过这一障碍。在小鼠试验中，抗体只需由腹膜注射，便可穿过血脑屏障而到达病灶。对三型髓母细胞瘤模型小鼠而言，通过腹膜注射的Hu5F9-G4原发性脑瘤疗效更佳，但是对于已扩散脑瘤，脑脊液注射的效果更好。

然而，Hu5F9-G4并没有完全消除所有肿瘤。研究人员指出，这很可能是因为该抗体不能完全穿透大型肿瘤所致。为了最大限度地发挥其作用，Hu5F9-G4可能需要与其他癌症疗法结合使用，而这正是研究人员计划进一步研究的方向。“问题在于，”Samuel Cheshier教授评价道：“我们能否明智地将免疫疗法和其他方法结合，使癌症治疗变得更有效且毒性更小。”

相比其他免疫疗法，抗CD47抗体可能具有独特的优点，因为它们激活的是巨噬细胞，后者可完全吞噬癌细胞。“在许多类型的免疫治疗中，靶标细胞会被杀死，其细胞内容物也随之溢出，进而导致失控的免疫反应，”Samuel Cheshier教授说：“抗CD47抗体可能产生较少这样的副作用。当然，这需要得到进一步证实。”

参考资料

[1] Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors

[2] Antibody fights pediatric brain tumors in preclinical testing, study finds

[3] Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk

来源：学术经纬