Nature子刊：让癌细胞在转移中不失“永生”性的抑癌基因

干细胞是一群具有无限增殖和自我更新能力的“永生”细胞，包括可生成肿瘤的癌症干细胞（CSC）。通常，为维持上述能力，干细胞必需被限制在身体特定位置，这些部位可不断提供的促进自我更新和抑制分化的信号。不过，癌症干细胞在这一方面有些不同寻常，它们能在转移过程中继续保持干细胞的特点，以形成新的病灶。

“癌症干细胞需要存在于特定的‘龛’（niche）中，以维持其活力，”美国德州大学MD安德森癌症中心的胡建教授说道：“然而，关于它们为何能在特定的干细胞龛外——不管是在同一组织内还是迁移到其他组织的过程中——继续存活仍然是一个谜。”

最近，胡建教授的团队发现了可能癌症干细胞转移过程中保持干细胞特性的一个关键抑癌基因QKI，这一成果发表在Nature子刊《Nature Genetics》上。

“越来越多的证据显示，神经胶质母细胞瘤的干细胞具有强大的自我更新和迁移能力，能够在身体其他部分生成性质相似的肿瘤，”胡建教授说道：“我们发现QKI在这类致命脑瘤的干细胞中发挥着重要的调控作用。”

研究人员以抑癌基因Pten和Trp53被敲除的小鼠为实验对象。这种小鼠脑室下区（SVZ）中的神经干细胞（NSC）异常强的增殖能力，是前癌变神经干细胞（PM-NSC），但在SVZ之外的区域不能保持干细胞的特性，而SVZ被认为正是恶性神经胶质母细胞瘤的一个可能发生地点。当将QKI基因在SVZ中选择性敲除后，其中神经干细胞的增殖速率虽然有所下降，但自我更新能力得到了显着加强，同时发生分化的倾向下降。上述变化不仅存在于神经干细胞处于SVZ的情形，还包括了当其处在其他的非干细胞龛部位，如丘脑和下丘脑等。

更重要的是，当这些小鼠在P38时QKI基因在SVZ中被选择性敲除后，有92%患上了恶性的神经胶质母细胞瘤，中位生存期仅为105天。这些肿瘤中QKI、Pten和Trp53三种基因均缺失，在形态、转移、增殖、异质性等多个方面与人类神经胶质母细胞瘤十分相似。

QKI在上述神经干细胞中发挥了怎样的作用呢？事实上，QKI蛋白本身的功能是RNA的加工剪接，参与调节蛋白质翻译等过程。因此，QKI基因的敲除将改变许多蛋白的表达水平。通过转录组分析和RNA测序等手段，研究者们发现，多种内体和溶酶体关键组分的表达水平在QKI基因缺失时出现显着下降。TCGA等数据库中的信息显示，这一现象同样存在于人类的神经胶质母细胞瘤中。

内体和溶酶体和保持干细胞自我能力之间又有着怎样的关系呢？原来，干细胞龛的关键特点就是，能不断提供多种保持自我更新能力的信号，作为配体结合于其中的干细胞表面受体（如NOTCH1、FRIZZLED、RTK等）上，从而抑制其分化倾向。另一方面，这些表面受体的水平也不能只升不降，否则就没有干细胞能够发生分化了。细胞有着一套下调上述受体的方式，比如通过胞吞作用将受体撤出细胞表面，在形成内体后可与细胞质中的溶酶体融合，将这些受体连同可能结合的配体一并降解。

当QKI基因缺失时，能够将表面受体降解的内体和溶酶体生成能力下降，从而使得上述受体在干细胞表面的水平大大提高。这时，即便在干细胞龛之外，当促使其维持自我更新能力的信号水平极低时，干细胞仍然能够感知到这些信号，继续维持干细胞的特性。

“这一研究提示着，我们也许可以靶向这些用于维持癌症干细胞活性的机制，以开发出新的癌症疗法，”胡建教授表示：“尽管QKI基因的缺失可让神经胶质母细胞瘤的干细胞发展壮大，这些成为它们潜在的弱点。我们希望能够开发出靶向上述机制的疗法。”

参考资料

[1] Qki deficiency maintains stemness of glioma stem cells in suboptimal environment by downregulating endolysosomal degradation

[2] Gene deletion allows cancer cells to thrive when migrating within the brain

来源：学术经纬