白血病细胞的弱点在于果糖代谢？上海交大陈赛娟、贾伟教授Cell子刊揭示

急性髓性白血病（AML）是一类具有高度异质性的癌症类型，表现为造血干细胞（HSC）的异常分化和增殖。可导致AML发生的突变有很多种，它们可引起HSC分裂、分化、表观遗传修饰或代谢模式的改变。由于致病因素的异质性，不同AML癌细胞的性质也会表现出多样化，使得同一种药物在不同患者身上的效果可能也会不尽相同。不过，不同AML癌细胞在某一方面的异常改变却有着较大的共同点，那就是糖代谢，而这也给AML疗法的开发提供了潜在的理想途径。

同许多其他类型的癌细胞一样，糖酵解是AML癌细胞的主要糖代谢方式，而这也造成了其所在骨髓内低氧、低葡萄糖的微环境。针对缺氧环境，癌细胞可通过激活缺氧诱导因子（HIF-1）信号通路，以改变其代谢模式，对低氧环境进行适应。而面对葡萄糖的缺乏，能量消耗迅速的癌细胞则必需另外寻找养分来源。

最近，上海交通大学陈赛娟和贾伟教授的课题组发现，在低葡萄糖环境下，果糖不仅为AML癌细胞生存所必需的代谢原料，而且可增强其增殖能力。在此状况下，AML癌细胞中由SLC2A5基因编码的果糖转运蛋白GLUT-5的表达量明显偏高，并表现出了高于正常细胞的果糖消耗水平。这一成果发表于近期的Cell子刊《Cancer Cell》上，为AML疗法的开发提供了新的潜在治疗靶点。

研究者们指出，AML癌细胞在果糖代谢方面的改变有着重要的临床意义。他们对之前多项AML患者研究的数据进行了分析，发现患者样品中SLC2A5基因的表达量以及果糖消耗水平（由血液中果糖浓度表示）与生存率、无进展生存期等数据呈负相关。体外AML细胞系实验显示，外源SLC2A5基因表达的引入可显着提高AML细胞的果糖消耗水平，促进其增殖、扩散、转移能力，包括在正常和低浓度葡萄糖存在的情况下。

果糖代谢在AML癌细胞的作用（图片来源：Cancer Cell）

鉴于上述发现，研究者认为，GLUT-5也许可作为AML的潜在治疗靶点。他们想到了GLUT-5的抑制剂——果糖类似物2,5-脱水-D-甘露醇（2,5-AM），后者在体外实验中显着抑制了果糖对多种AML细胞系（K562、U937、HL-60和OCI-AML3）增殖能力的促进。当与常见AML药物Ara-C（细胞周期抑制剂）联用时，2,5-AM可与之产生叠加效应，显着提高对AML细胞系的抑制效果。

2,5-AM（左）和Ara-C（右）结构（图片来源：维基百科）

上述研究结果也在小鼠AML模型实验中得到证实。这些小鼠模型携带有AML1-ETO和

C-KIT基因突变，其骨髓中的SLC2A5基因表达量异常偏高，且血液中的果糖水平显着偏低（代表骨髓细胞的高果糖消耗水平），而这与携带有同样突变的AML患者的相关表型一致。实验显示，2,5-AM则会使AML小鼠血液中的果糖水平升高（代表骨髓细胞果糖消耗被抑制），且AML癌细胞的生长受到明显遏制，生存期也得到了延长，而上述抗癌效果可在与Ara-C联用的情况下被大大提高。

AML癌细胞以糖酵解为主、依赖果糖的代谢模式为其治疗提供了一条可行的道路。虽然像2-DG这种药物可通过抑制癌细胞中的葡萄糖代谢而达到治疗效果，但是其“伤及无辜”的后果则是不可避免的。相比之下，以果糖代谢为靶点的疗法则能较为专一地作用，且可能对更多类型的AML癌细胞起到治疗效果。

参考资料

[1] Enhanced Fructose Utilization Mediated by SLC2A5 Is a Unique Metabolic Feature of Acute Myeloid Leukemia with Therapeutic Potential

[2] Wikipedia: Hypoxia-inducible factors

来源：药明康德（微信号：WuXiAppTecChina）