这个不起眼的单细胞为揭开癌症之谜立下了汗马功劳_医疗健康

2016

02/03

14:02

好奇心日报医疗健康

研究人员用荧光绿染料对一个单细胞进行了标记。第一眼看上去，这只是一个微小的颗粒罢了。然而，这个单细胞却是人类历史上第一个将要发展成黑素瘤（最为致命的皮肤癌）的单细胞。此前，研究人员从未在如此早期的时候捕捉到癌症的踪影。

这个单细胞目前还没有发展成为癌症，但状态却令人惊讶：它还原到了细胞的胚胎状态。在这种状态下，它可以发展成为任何类型的细胞。一旦该细胞开始分裂，癌症基因就会掌握主动权，推动这个原始细胞（primitive cell）飞速疯长成为巨大的肿瘤。

以上就是来自波士顿儿童医院的莱纳德·佐恩（Leonard Zon）博士、查尔斯·考夫曼（Charles K. Kaufman）博士和他们同事的发现。上周四，他们将这些研究发表在了《科学》杂志上，为人们理解癌症是如何形成提供了新的思路和见解。最初，这帮研究人员打算解决一个困扰癌症研究人员许久的谜题：为什么很多含有癌症基因的细胞从未出现癌变。研究过程中，他们偶然发现了文章开头那个将要发展成黑素瘤的单细胞。

研究人员在注入了人类基因的鱼类身上进行实验。然而，他们却在这些鱼类身上发现了与人类黑素瘤中一样的遗传程序（genetic programs）。这表明当这些细胞还原到胚胎状态时，黑素瘤的遗传程序就已经开始启动了。虽然还需要进行更多研究，但是科学家表示这项研究的成果能帮助他们理解为什么黑素瘤和其他类型的癌症可以形成。这样一来，我们就有可能预防癌症的发生。这个研究的成果也许能提供一种新的解决途径，帮助人类预防黑素瘤被新型靶向药物消灭后又死灰复燃的情况。

地处加利福尼亚州拉荷亚的 Sanford Burnham Prebys 医学研究所是一家非盈利性质的科研中心。该所科研主任齐夫·罗奈（Ze'ev Ronai）表示：“这是癌症领域具有重大意义的进步。”罗奈博士本人并未参与佐恩博士的研究。

关于癌症的形成发展，科学界主流的观点是这样的：健康细胞中的基因随机产生变异，从而导致癌症形成。基因随机变异的原因有很多，可能是受到了日光照晒，也可能单纯是患者运气不好。突变后的基因促使细胞畸形地疯长。这样的细胞越多，突变的基因也就不断增加积累。这一切使得细胞长得越来越快并开始扩散。最终，癌症就形成了。

研究人员一直想要在无比正常、健康且从未癌变的细胞中寻找到癌症基因。正是这些癌症基因使得细胞生长脱离了正常轨道。通常，这些癌症基因被认为是促使肿瘤形成生长的必不可少的因素。

人类的皮肤癌就是基因突变导致癌症的范例样本。在一项研究中，剑桥大学的彼得·坎贝尔（Peter Campbell）和同事在正常的皮肤细胞中找到了 74 个癌症基因。他们发现，很多癌症基因出现了与皮肤癌细胞中一样模式的基因突变。但这 74 个癌症基因所处的细胞未发生癌变，因此他们意识到科学界关于癌症形成的主流观点有漏洞。除了强大的癌症基因外，到底还需要什么才能导致癌症的发生？

痣也展现了基因突变对癌症形成的作用。基思·弗莱厄蒂（Dr. Keith T. Flaherty）是马萨诸塞州综合医院的黑素瘤专家，他也并未参与佐恩博士的新研究。他表示：“我们知道，绝大部分的痣从未变成黑素瘤。实际上，一颗痣演变成黑素瘤的几率很低。”BRAF 和 NRAS 是两个具有黑素瘤特征的最为强力的基因突变。但是，几乎每颗痣都包含了这两种最强力的基因突变其中之一。另外，P53 是另一种声名狼藉的癌症基因（P53 是一种抑癌基因，在所有恶性肿瘤中，50% 以上会出现该基因的突变）。他补充称，几乎三分之一的痣都拥有这种基因。新型靶向药物能够限制 BRAF 基因，从而减缓黑素瘤的生长。

达纳法伯癌症研究中心（Dana-Farber Cancer Institute）的乳腺癌研究者科内莉亚·波里亚克（Kornelia Polyak）博士未参与佐恩博士的新研究。她说：“越来越多的数据表明，仅仅有基因突变不足以导致癌症。”

十年前，佐恩博士和他的同事在就是从这个角度入手开展科研。斑马鱼（和人类基因有着 87% 的高度同源性，作为模式生物的优势很突出，意味着其实验结果大多数情况下适用于人体——译者注）是一种体型微小的透明生物，它使得研究人员无需切开鱼身就可以观察到细胞和内脏。研究人员使斑马鱼患上黑素瘤，进而开展科研活动。研究人员首先将 BRAF 基因和 P53 基因注入到斑马鱼的每一个黑素细胞（一种有颜色的皮肤细胞）之中。如果基因突变是引发癌症的唯一因素，那么这些参与实验的斑马鱼身上就会大规模爆发黑素瘤。然而，研究人员最终在每条鱼身上仅仅发现了 1 到 3 个黑素瘤。

佐恩博士说：“实验结果表明，癌症的形成还需要其他因素发挥作用。”

幸运的是，佐恩博士的团队发现了这个“其他因素”。实验中，产生癌变的黑素细胞都启动了一个名为 crestin 的基因。一般情况下，只有部分神经嵴细胞（一种胚胎发育过程中的过渡性多能细胞，这种细胞经诱导后可发生迁移，并分化进入多种细胞谱系：黑色素细胞、颅面部细胞、软骨细胞、骨细胞、平滑肌细胞、中枢与外周神经元以及胶质细胞——译者注）才会激活这个基因。神经嵴细胞位于大脑附近区域，是生命处于胚胎早期阶段就已经消失的一种细胞。这种原始细胞可以变成黑素细胞或者其他类型细胞，比如构成骨头和牙齿的细胞，覆盖大脑的细胞和保护、隔离神经细胞的细胞。当然，神经嵴细胞在生命的胚胎阶段处于什么位置决定了它未来会变成什么类型的细胞。一旦神经嵴细胞变成其他类型构成成熟组织的细胞，crestin 基因就被关闭。实验中斑马鱼的部分黑素细胞激活了 crestin 基因，并还原到了细胞的原始状态。在原始状态中，它们具有很强的可塑性，未来究竟发展成哪种细胞还要看命运的抉择。

研究人员将激活了 crestin 基因的细胞用荧光染料进行标记。这样一来这些细胞就呈现亮绿色，便于观察和辨认。接下来，研究人员观察到了事态的发展：每当细胞进行分裂和产生癌变时，细胞中就呈现亮绿色。而那些未发生癌变的细胞从没有出现过亮绿色。

波里亚克博士称这可以理解，因为激活了 crestin 基因的原始细胞繁殖性越来越强，也越发具有扩散到身体其他部位的能力。实际上，繁殖和扩散就是这些原始细胞在发育过程中的任务。它们还会发育出自己的血液供给，就像肿瘤一样。

罗奈博士认为，斑马鱼的实验很具有说服力。他说：“它们提供了相当强有力的示范，告诉了我们癌症究竟是如何形成。这是癌症领域具有重大意义的进步。”他表示，佐恩博士的研究成果使得科研人员能够观察监控黑素瘤的早期形成发展过程。

但是，斑马鱼的实验也带了更多新的问题和假设。比如，为什么带有 BRAF 基因突变的黑素瘤最终可以产生抗药性，使得限制 BRAF 癌症基因的药物无法发挥作用？弗莱厄蒂博士表示，会不会是靶向药物仅仅攻击那些从原始胚胎状态的种子细胞（seed cells）中发育而来的黑素瘤细胞？也许靶向药物没有攻击胚胎状态的种子细胞，使得它形成其他类型癌症？如果是这样，这些种子细胞可以成为新药物所要攻击的靶目标。如果我们能摧毁这些种子细胞，肿瘤就会被彻底消灭。

但是波里亚克博士想知道，为什么黑素细胞会自发地还原到原始胚胎细胞状态？她说：“是什么刺激使得数百万个单细胞中的一个单细胞发生了癌变？细胞为什么要开启特定的基因程序？什么触发了这种基因程序的开启？为什么基因程序的开启如此罕见？为什么这一切会发生？”

有了斑马鱼的实验模型，佐恩博士说：“我们可以尽情提问并一一求证。”

来源：好奇心日报

（原标题：癌症形成之谜有所突破，是因为一个单细胞立功了！）

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