立体定向光动力疗法治疗恶性脑肿瘤

恶性脑肿瘤的传统治疗方法效果并不满意，术后短时间内复发是无可置疑的事实。患者有时需要在短期内反复接受开颅手术，给患者造成巨大的身心痛苦和经济负担。作者自2011年9月至2012年10月应用国产光敏剂，采用立体定向穿刺肿瘤组织及肿瘤临近区(brain adjacent to tumor，BAT)行组织间光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)治疗原发和复发恶性脑肿瘤9例患者效果满意，现报告如下。

资料与方法

1．临床资料：本组共9例。男2例，女7例，年龄28-79岁，平均(53．88±15．40)岁。1例为原发脑胶质瘤(WHO 111级)，7例术后复发脑胶质瘤(WH011级3例，为星形细胞瘤；WHOIV级4例：2例为多形性胶质母细胞瘤，2例为星形细胞瘤)，1例术后复发室管膜瘤(问变性(恶性)室管膜瘤，WHOIII级)。肿瘤位于功能区3例，非功能区2例，原位复发侵及对侧2例。肿瘤直径5 cm以上2例，其余小于3 cm。

2．光敏剂及注射方法：所有患者在光动力治疗前48 h进行光敏剂“喜泊分”(主要成分是血卟啉、卟啉聚合体等)皮试阴性后以5 mg／kg体重剂量加入生理盐水250 ml中静脉滴注，患者置于光照控制病房中。

3．光源及照射剂量：激光光源采用“PDT—11型肿瘤激光治疗仪”(中国桂林兴达医疗器械有限公司生产)多输出端半导体激光器。光波长630nm，吸光度400 mW，光剂量：肿瘤组织：100～200 J／cm2，BAT区100～150 J／cm2。

4．治疗方法：患者头皮上放置立体定向标记点行CT扫描，将影像数据输入CAS-R-2型无框架立体定向治疗仪(天津华志计算机应用有限公司)的数据库。精确测量肿瘤体积及BAT区的范围，以直径2 cm照射区域确定靶点。局部麻醉下颅骨钻孔(直径2．5 mm)，立体定向引导将穿刺针插人脑组织中的靶点位置，将激光照射头顺导针导入到照射点固定，取出导针，依次安放其他照射位置后，开启光源进行光动力治疗。接受PDT治疗的患者，术后被送回光照度控制的病房，常规给予甘露醇及激素抗水肿治疗7-10 d。每位患者分别于PDT治疗后24、72 h及第14天行腰穿检查并复查脑增强CT或MRI观察肿瘤PDT治疗区的变化及水肿程度。

结果

1．本组治疗后2周：9例存活。所有患者治疗前后肝、肾功能，血常规，电解质均无变化。

2．肿瘤消融变化：CT(MRI)显示所有患者治疗后24 h肿瘤体内出现点、片状低密度区域，至治疗后第14天，肿瘤体完全消失。在治疗后24-72h，CT增强扫描时发现肿瘤区域血管影像消失。

3．脑水肿变化过程：治疗后24～48 h所有患者出现PDT治疗区及周边相邻区域脑组织水肿，2例患者脑水肿加重，中线向对侧轻度移位，经脱水等治疗14 d后恢复；

4．神经系统体征变化：涉及脑功能区肿瘤的PDT治疗的患者，在治疗过程中实时观察患者神经系统功能变化，患者可以正确回答问题，按指令正确活动肢体。受检测患者均未出现PDT治疗过程中的神经系统功能损害。3例患者手术后24-72 h出现偏瘫、失语症状加重，7-10 d后恢复。1例双侧侧脑室额角室管膜瘤复发患者治疗后出现“失联合”综合征，经高压氧治疗1个月后，症状开始好转。

5．光敏剂代谢时间：在本组使用国产“喜泊分”为光敏剂，皮肤光敏反应完全消失的时间为30 d。个别患者在治疗后45 d白天到户外活动仍然出现面部及手背皮肤颜色变深现象。

6．本组3例患者术后6个月、6例患者术后9个月增强CT／(MRI)未见复发迹象。治疗后是否改善脑胶质瘤的生存率及防止胶质瘤手术后复发的远期效果正在密切的随访观察中。

7．典型病例：患者女，37岁。人院前12个月因室管膜瘤行手术全切。病理组织学证实为：间变性室管膜瘤(WHOUI级)。术后10个月出现头痛、呕吐及话语减少等症状，MRI检查示：肿瘤复发浸及双侧侧脑室额角(图1a～b)。入院时Karnofsky评分 50，伴有轻度“失联合”综合征。患者局麻下接受双侧立体定向肿瘤组织间PDT治疗，每侧放置两个激光照射头，术中意识清楚，可以正确回答问题。术后患者出现一过性的眼球向左侧运动障碍，7 d后恢复。出现较严重的“失联合”综合征，经高压氧治疗后症状逐渐改善，出院时Kamofsky评分60。PDT治疗后96 h情况见图lC，d，13 d情况见图1e（图略）。

讨论

恶性脑胶质瘤发病率高，由于其浸润性生长及脑神经组织具有重要功能的特点，难以通过单纯的手术方法彻底清除。虽然术后常规结合放射和药物化学治疗，但是，胶质瘤几乎毫无例外地都会复发，严重的影响患者的生存质量和时间，1年生存期约为30％，5年生存率不足5％，而且近20年胶质瘤综合治疗效果无明显改进。据临床观察超过90％的复发肿瘤在原发灶周围2 cm之内，此区域称为BAT区，含有10％～20％恶性细胞，是术后复发的根源。所以控制复发，延长生存期，关键在于杀灭BAT区的肿瘤细胞。

PDT是利用光敏剂特异性聚集于肿瘤细胞内创亚细胞器（如：线粒体、粗面内质网及滑面内质网）及肿瘤血管内皮细胞的“靶向”特性，使用特定波长激光光源照射，激活聚集在肿瘤组织内的高浓度光敏剂产生单态氧离子，破坏肿瘤细胞的细胞器造成肿瘤细胞的死亡；破坏肿瘤血管上皮细胞释放血栓素A2，在肿瘤血管内形成血栓造成肿瘤组织的缺血性坏死，达到准确、彻底杀灭肿瘤的目的。

上世纪八十年代Wile等和Sehuller等应用PDT治疗头颈部肿瘤首获成功，此后国内外有超过千例成功治疗恶性脑胶质瘤的报道。分析这些作者的PDT治疗方法可以发现一个共同的问题，即在肿瘤显微切除后肿瘤腔内采用激光照射的方法进行PDT治疗。由于波长的原因，激光在脑组织的穿透距离是0．8-1．0．，显然未能覆盖BAT区，以致治疗并不彻底。1991年美国Powers等应用立体定向脑肿瘤组织间照射技术治疗手术后复发胶质瘤和脑转移癌患者取得成功，证实PDT本身可以消除肿瘤组织。2008年德国Stumme等应用立体定向穿刺肿瘤和BAT区多探头照身PDT治疗1例复发GBM，术后56个月依然存活很明显，组织间光动力治疗可以有效地覆盖BAT区，取得更为理想的胶质瘤临床治疗效果。

本组9例应用立体定向肿瘤和BAT区穿刺(其中有框架立体定向3例，无框架立体定向6例)PDT组织间多探头(3-5个)同时照射，治疗原发(1例)和复发恶性脑肿瘤(8例)，肿瘤直径大于5 cm者2例，小于等于3 em者7例。结果表明：(1)光照射区域内肿瘤组织在24 h可见“消融”，肿瘤血管堵塞，瘤体13 d开始消失。(2)9例正常神经组织无损伤，位于功能区肿瘤的PDT治疗过程中无新的神经系统功能损伤发生。(3)肿瘤直径大于5 cm的2例治疗后水肿在治疗后24 h加重，加强脱水治疗并加大激素用量，14 d后好转，未采用特殊治疗措施。由此可见立体定向PDT治疗脑肿瘤特别是恶性脑胶质瘤是有效的，远期效果正在观察中。

光动力治疗的安全性评价：从本组患者的治疗情况分析，光动力治疗脑胶质瘤是一项安全的治疗技术。接受PDT治疗的患者，治疗前后肝、肾功能，血常规、电解质、Karnofsky评分均无明显变化。本组2例肿瘤直径超过5 cm的患者手术后水肿明显加重致颅内压升高，治疗水肿时间延长。因此，更安全的方法建议肿瘤直径小于3 cm。
立体定向引导下光动力在治疗肿瘤体较小、肿瘤位置深及位于脑功能区的肿瘤方面有独特优势。损伤小、清除肿瘤组织准确彻底，如治疗方案计划精确，光照射剂量适当，可以达到以微创的方式清除胶质瘤之目的，是一种可取的脑胶质瘤治疗方法。由于是在局麻下微创治疗，患者及家属更容易接受治疗。手术风险小、术后并发症少，患者恢复快。特别适用于高龄、重要器官功能欠佳不能承受全麻及再次开颅手术的患者。本组患者术后平均住院时间为14 d，降低了治疗费用。
有框架立体定向由于设计上的原因，部分部位手术操作受限，在本组的治疗中存在盲区。可以预期：随着技术的不断完善无框架立体定向引导下光动力治疗将成为治疗小体积恶性脑肿瘤的重要手段。

经过20多年的临床实践和不断的技术完善，PDT已经成为一项安全、有效的局部治疗脑肿瘤或辅助手术清除BAT区域内残余肿瘤细胞的治疗方法。无框架立体定向引导下光动力脑肿瘤治疗技术使得位于脑功能区及脑中线结构的肿瘤治疗成为可能。随着光动力治疗技术在脑肿瘤治疗中的应用和完善，我们相信PDT在延缓脑胶质瘤术后复发，改善脑胶质瘤患者治疗后的生活质量及临床生存时间方面将发挥重大作用。

来源：植物人   作者：车万民 董涛 赵全华 周杰 李凯宋利梅 季鹰