说说抗丙肝病毒药之simeprevir

1、化学名

N-[17-[2-（4-异丙基l噻唑-2-基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮三环[13.3.0.0（4,6）]十八烷-7-烯-4-羰基]（环丙基）磺酰胺。

2、CAS登录号

923604-59-5。

3、分子式和分子量

C38H47N5O7S2，749.95。

4、专利权状态

WO2007014926，优先权日为2005年7月29日。

WO2008092954，优先权日为2007年2月1日。

5、开发与上市厂商

Medivir原研，强生制药获得授权许可。

6、作用靶点/机制

丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂；丙肝病毒复制抑制剂；增效剂。

7、适应证

丙肝病毒感染。

8、首次上市时间和国家。

2013年12月10日，加拿大、美国和日本同步上市，商品名分别为Galexos、Olysio和Sovriad。

9、药品简介

Simeprevir是一种抗丙肝病毒药物，由Medivir与强生共同研发和上市。

2013年11月在华盛顿肝病会议上报告了QUEST-1和QUEST-2研究的合并数据。Simeprevir与安慰剂组第12周的持续病毒学响应率分别为80%和50%。Simeprevir治疗组的SVR响应率高于安慰剂组，而与IL28B或HCV基因型METAVIR无关。

2013年6月在旧金山药物化学年会上报告了Ⅲ期研究（QUEST1，QUEST2和PROMISE）数据。在QUEST 1（n=394）、QUEST 2（n=391）和PROMISE（n=393）研究中，患者接受了simeprevir（150mg，一日1次）和PEG-INF-α-2a+利巴韦林或安慰剂和PEG-INF-α-2a+利巴韦林的治疗。在这3项研究中，simeprevir治疗组中第12周达到HCV的持续病毒学响应（SVR）<25国际单位/ml速率（主要终点）的患者比例为79%~81%，安慰剂组为37%~50%。Simeprevir具有良好的耐受性。

在未接受过治疗或接受过治疗的HCV患者中开展了Ⅲ期研究（RESTORE和一项为期12周、公开、单组研究）。2013年11月在华盛顿肝病会议上公开了中期合并数据。Simeprevir治疗组第12周治疗后的SVR速率显着性高于安慰剂组。60周后接受simeprevir合并治疗的患者出现疲劳增加、每日活动、工作容量降低、抑郁症状加剧以及生活质量评分降低的次数较少。

2013年6月在东京召开的日本肝脏病学第40届年会上公开了来源于在日本进行的4项Ⅲ期临床试验的主要数据。这4项临床试验均在基因型1的HCV患者中评价了聚乙二醇干扰素加simeprevir的疗效和安全性。CONCERTO-1招募了未接受过治疗的患者，CONCERTO-2招募了此前的无响应者，CONCERTO-3招募了此前复发的患者，CONCERTO-4招募了来源于3个亚组的患者。每项试验中达到SVR12的比例分别为：CONCERTO-1中simeprevir和安慰剂组分别为89%和62%；CONCERTO-2中simeprevir和安慰剂组在第12和24周分别为89%和62%；CONCERTO-3中为96%；CONCERTO-4中的未接受过治疗、此前复发以及此前无响应患者分别为92%、100%和39%。

10、药品点评

优势

Simeprevir对HCV基因亚型1~6均显示有效，与第1代蛋白酶抑制剂特拉瑞韦（Incivek）和波普瑞韦（Victrelis）相比，simeprevir每日仅需服用1次，因此提高了患者服药依从性。

劣势

在Ⅱ期临床试验中发现simeprevir可导致轻微的胆红素水平升高，simeprevir具有相对较低的耐药性遗传障碍（genetic barrier to resistance），且观察到了NS3/4A蛋白酶抑制剂交叉耐药性。

机会

口服全复方抗病毒药物为HCV治疗的未来趋势。Simeprevir可与聚乙二醇α-2a干扰素 （派罗欣）和利巴韦林合用；与派罗欣和利巴韦林单独用药相比，可改善未接受过治疗以及接受过治疗患者的响应率。此外，simeprevir已在我国获得批准临床，由于缺乏HCV感染的疫苗，对相关疫苗的开发仅处于较早阶段，寻求治疗的患者数量越来越多，HCV用药市场需求巨大。

挑战

首先上市的蛋白酶抑制剂特拉瑞韦和波普瑞韦已具备先入者优势，而在研的化合物如mericitabine和alisporivir具有较高耐药性遗传障碍。

来源：医药地理