为什么很难开发囊胞性纤维症药物？

囊胞性纤维症（CF）是一种粘液和汗腺有关的遗传病。它主要影响人的肺、胰腺、肝脏、肠、鼻窦以及性器官。囊胞性纤维症使粘液变得粘稠。粘液堵塞肺，造成呼吸问题，并使细菌容易繁殖。这会导致肺反复感染和破坏。囊胞性纤维症的症状和严重性差别很大。有些患者生下来就有严重症状。其他人的症状相对温和，直到他们十几岁或者成年才会出现。

当25年前囊胞性纤维症基因被发现时，人们认为新的治疗方法指日可待。但是，新的药物被证明很难设计，有时它们并不像预期的那样起作用。最近有研究表明，为什么两种突破性治疗方法不能如期望的那样帮助许多患者。

CF是由CFTR基因突变引起的。像许多遗传疾病一样，许多不同的突变可以触发这种疾病，患者的平均预期寿命为37岁。大约90%的患者至少携带一个突变，称为ΔF508，该突变很难修复。这个突变可以两种不同的方式抑制CFTR蛋白：错误折叠CFTR蛋白，并阻止它达到细胞表面，在那里它本该帮助控制细胞中水和盐的平衡。当CFTR不能发挥这些作用时，人就会在肺部或其他部位发展危险的粘液积聚。

一种新的CF药物VX-770，被设计来解决一种较为罕见的CF致病突变，该突变称为G551D;蛋白质如预期的那样到达细胞表面，但是它靠的很紧，不能发挥功能。VX-770，由Vertex制药设计，可打开蛋白质进入正确的结构，所以它可以达到理想的效果。

虽然对于携带G551D的患者来说这是个好消息，但是更多携带ΔF508的人并没有从VX-770获益。科学家希望，将VX-770和另外一种仍在试验的药物VX-809（有助于将CF蛋白转移到细胞表面）相结合，会达到理想的效果。两个研究小组决定在肺细胞更彻底地探索这个想法。

他们的发现是令人惊讶的。北卡大学教堂山分校细胞生物学家Martina Gentzsch带领的一个研究小组，着眼于常用于CF研究的一类携带ΔF508突变的人肺细胞。他们发现，长期暴露于VX-770（被推测会激活该突变蛋白），会使其他药物VX-809不那么有效，这在VX-770高剂量时格外如此。Gentzsch称，当高浓度的VX-770与VX-809结合时，对于蛋白质的功能如何会产生非常强的抑制作用。在较低剂量时，突变的蛋白并不总是受到影响。这项工作与较早一项细胞学研究冲突，在那项研究中，只是短暂服用VX-770，并显示成功。长期暴露，似乎有一个更复杂的效果。

在加拿大麦克吉尔大学，细胞生物学家Gergely Lukacs及其研究小组看到了相同的结果。他们发现，用VX-770长期暴露携带ΔF508突变的肺细胞时（模拟持续服用药物患者中会发生什么），通常会使CFTR蛋白功能不良（与短期暴露相比）。Lukacs的假设是，虽然在某些方面VX-770可能使CFTR形成正确的形状，但在其他方面，它会破坏它。他说：“它有这种双重影响。”

这对患者来说意味着什么？这篇论文发表在2014年7月23日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志，巧合的是，仅仅出现在Vertex宣布III期试验的几周后，在这项试验中，携带ΔF508突变的患者长时间服用两种药物。他们的肺功能有所改善，尽管很效果很温和（从2.6%到4%）。

德克萨斯大学西南医学中心的生物化学家Philip Thomas并没有参与目前的工作，他指出，乍一看，这似乎与细胞学研究不一致。很明显，携带最常见突变的人当中，这两种药物共同使用，比单独使用会有更好的疗效。但是，他和其他人认为，细胞工作正在教给CF研究领域一些重要的东西：药物可能会相互干扰，比医生和患者所希望看到的疗效更少。组合使用可能对有些患者起作用，因为VX-770剂量可能低于实验室工作，从而抑制细胞研究报道中的负面影响。

辛辛那提儿童医院医学中心的儿科肺脏学家John Clancy没有参与这项工作，他指出：“这让我觉得还有改进的余地。”Lukacs在其实验室，也研究一种类似于VX-770的实验性化合物，没有药物的缺点。他建议，从长远来看，该化合物可能是一些患者的一个更好选择。

来源：ebiotrade