新型肌球蛋白抑制剂是否足够安全？心肌病新药Aficamten审批遇阻

美国东部时间5月1日，Cytokinetics公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已将Aficamten用于治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的新药申请（NDA）的《处方药用户付费法案》（PDUFA）目标行动日期延长至2025年12月26日[1]。FDA通知Cytokinetics，需要更多时间对其提出的风险评估与缓解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS）进行全面审查。（REMS是FDA针对一些具有严重安全问题的处方药和生物制品要求的药物风险管理计划，以帮助确保药物的获益大于其风险。）

早在2024年12月，Cytokinetics就向FDA提交了Aficamten的新药申请（NDA），FDA原定于2025年9月26日完成审批。据悉，Cytokinetics与FDA在NDA前讨论中已涉及安全性和风险缓解措施，并提交了不附带REMS的Aficamten oHCM NDA且获受理。然而，近期NDA审查期间，FDA基于Aficamten的固有特性要求公司提交REMS。此次提交的REMS被认定为对NDA的重大修订，因此原PDUFA日期将标准延长三个月。

患者安全考量或为关键因素

此前，Aficamten在关键III期SEQUOIA-HCM试验（针对梗阻性HCM患者）中取得积极结果。但在近期召开的2025年美国心脏病学会（ACC）年会上，Cytokinetics发布的一项开放标签、固定序列的药物相互作用（DDI）研究[2]显示，Aficamten的代谢涉及多种细胞色素P450（CYP）酶途径。具体而言：CYP2C9贡献50%代谢（代谢分数[fm]=50%），其次为CYP3A（26%）、CYP2D6（21%）和CYP2C19（3%）。这意味着，Aficamten主要通过CYP2C9代谢，与强效CYP抑制剂联用时需关注药效变化[3]，与某些细胞色素P450抑制剂合用或停用某些细胞色素P450诱导剂可能会增加因收缩功能障碍导致心力衰竭的风险。

基于此，业界推测，此类药物通过抑制心肌收缩力发挥作用，但存在过度放松心脏肌肉的风险（如引发心衰），因此需通过REMS严格监控使用条件（如定期超声心动图检查、特殊药房分发等）。FDA推迟Aficamten的PDUFA可能是基于对其药物相互作用风险与患者安全的考量，因此需要Cytokinetics充分考虑用药安全并提供全面的REMS。

股价应声下跌

受此消息影响，Cytokinetics公司股价当日下跌超11%。此后更是从5月1日最高点42.92美元，跌至近期低点29.31美元（5月15日），跌幅高达约32%[4]。

Evercore ISI的分析师对此感到困惑，并在致客户的报告中写道：“我们完全没预料到这一点。最令我们惊讶的是，Aficamten的NDA最初竟未附带REMS计划。这是FDA对公司的指导失误，还是某种沟通不畅？鉴于申请已被受理，我们倾向于认为是前者。” Cytokinetics总裁兼首席执行官Robert Blum也在声明中表示。“我们期待继续与FDA就Aficamten的NDA进行建设性沟通。”[5]

但近年来FDA在创新药的上市审批上日渐趋严，以高标准、高要求将多款创新药被拒之门外。未来，FDA 将如何应对这些问题，生物制药行业又将何去何从，都充满了不确定性，值得持续关注。

参考文献：

1、https://ir.cytokinetics.com/news-releases/news-release-details/cytokinetics-announces-new-pdufa-date-aficamten-obstructive

2、https://medicalupdateonline.com/2025/03/cytokinetics-to-present-new-findings-on-aficamten-and-hypertrophic-cardiomyopathy-at-acc-2025/

3、Evaluation of Cytochrome P450 2C9, 2C19, and 2D6 Inhibition on the Pharmacokinetics of Aficamten in Healthy Participants (1091-139)

Poster Presentation, March 29, 2025, 2:00-3:00 PM CT, South Hall. Neha Maharao, Ph.D., Senior Clinical Pharmacologist, Cytokinetics.

4、FDA delays decision date on Cytokinetics' heart drug to year-end in unusual safety program back-and-forth. https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-pushes-back-cytokinetics-heart-drug-pdufa-years-end-unusual-safety-program-back-and

5、Missing REMS delays Cytokinetics' heart drug PDUFA, stock drops.https://endpts.com/cytokinetics-stock-drops-after-heart-drug-pdufa-pushed-back-due-to-lack-of-rems/