礼来首个小分子口服GLP-1RA药物orforglipron 3期临床研究成功

2025年4月17日，礼来公布了3期临床研究ACHIEVE-1的积极顶线结果，该研究评估了orforglipron对比安慰剂，在饮食控制和运动基础上血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。Orforglipron是首个成功完成3期试验、对饮食或饮水不加以限制的口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。如果该药物未来获批，礼来对其实现全球充足的供应充满信心。这将进一步实现礼来长期以来的使命——降低包括2型糖尿病在内的慢性病的影响。预计到2050 年，全球将有约7.6亿成人受2型糖尿病影响。[1]

“目前共有7项评估orforglipron在糖尿病和肥胖人群中安全性和有效性的3期临床试验，ACHIEVE-1则是其中的首个研究。作为最新的肠促胰岛素类药物，我们很高兴看到它达到了我们对其安全性、耐受性、血糖控制和减重的各项预期，并且今年年底前我们将获得有关这一研究的更多数据” ，礼来制药董事长兼首席执行官戴文睿表示， “作为一种给药便利的每日一次口服药物，orforglipron将为患者提供一种新的治疗选择。如果这款药物能够获批，将能实现大规模生产和上市，惠及全球患者。”

在ACHIEVE项目的第一项3期临床试验中，orforglipron达到了主要终点，即在40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线平均降低 1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）。[2]在关键次要终点，超过65%的患者接受最高剂量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病阈值。[3 ]在另一个关键次要终点，接受orforglipron的患者在最高剂量下平均减重7.3kg（7.9%）。鉴于患者在研究结束时尚未达到体重平台期，可能表明尚未实现完全减重。

i 体重次要终点未对 3 mg 剂量组的 orforglipron 进行 I 类错误控制。

ii 患者体重平均降幅在 40 周时未达到平台期。

对于治疗方案估计目标，[4 ]orforglipron的每个剂量组都显示出具有统计学意义的A1C降低。在体重关键次要终点中，12mg和36mg剂量组显示出具有统计学意义的降低。

· A1C降幅：3mg组降低1.2%，12mg组降低1.5%，36mg组降低1.5%，安慰剂组降低0.4%

· 体重降幅百分比：3mg组降低4.5%，12mg组降低5.8%，36mg组降低7.6%，安慰剂组降低1.7%

· 体重降幅：3mg组降低4.2kg，12mg组降低5.2kg，36mg组降低7.2kg，安慰剂组降低1.5kg

在ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1类药物一致。最常见的不良反应是胃肠道反应，通常为轻至中度。接受orforglipron（3mg、12mg和36mg）的患者中最常见的不良事件分别为：腹泻（19%、21%和26%）vs安慰剂组9%；恶心（13%、18%和16%）vs安慰剂组的2%；消化不良（10%、20%和15%）vs安慰剂组7%；便秘（8%、17%和14%）vs安慰剂组4%；呕吐（5%、7%和14%）vs安慰剂组1%。由于不良事件导致的总体治疗中断率分别为：3mg组6%，12mg组4%，36mg组8%，安慰剂组为1%。未观察到肝脏安全性信号。

ACHIEVE-1研究结果将在第85届ADA科学会议上发布，并发表在同行评审的期刊上。预计今年年底前将发布ACHIEVE研究 3期临床试验项目的更多结果，以及orforglipron用于体重管理的ATTAIN 研究3期临床研究结果。礼来预计将在今年年底前向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的上市申请，预计于2026年提交其用于治疗2型糖尿病的上市申请。

参考文献：

1. Facts & figures International Diabetes Federation. (2025, April 7). https://idf.org/about diabetes/diabetes-facts-figures/ 

2. The efficacy estimand represents efficacy had all participants remained on study intervention (with possible dose interruptions) for 40 weeks without initiating additional antihyperglycemic medications (>14 days of use). 

3. American Diabetes Association. (n.d.). Understanding diabetes diagnosis. Diabetes Diagnosis & Tests | ADA. https://diabetes.org/about- diabetes/diagnosis 

4. The treatment-regimen estimand represents the estimated average treatment effect regardless of treatment discontinuation or initiation of additional antihyperglycemic medications.