​优替济生：上下而求索，只为挑战CAR-T治疗实体瘤难题

“2019年10月，红杉资本领投了2000万美元，公司正式成立；之后，我们几个创始人陆续辞职，于2019年12月31日从美国出发，在2020年新年的第一天抵达了上海，开始公司后续相关的工作。”优替济生董事长赵阳兵在接受医谷记者采访时，一边回忆当时的情景，一边说道。

这样的启程充满着辞旧迎新的意味，象征着新的旅程的开始。随着优替济生的成立，这家细胞治疗公司在行业中冉冉升起，展现出巨大的发展潜力。

优替济生公司大楼（图片来源：优替济生供图）

创始人研发背景深厚  构建核心“内生力”

优替济生成立于2019年，致力于肿瘤免疫治疗细胞药物研发以及生产，公司由美国宾夕法尼亚大学世界顶级细胞工程实验室的科学家团队和跨国药企强生的科学家联合创办，这个强大的组合为优替济生奠定了坚实的基础。

优替济生创始人：从左至右依次为赵阳兵、宋晓东、刘晓军（图片来源：优替济生供图）

优替济生在业内无疑是备受瞩目的，仅看3位创始人的背景，也足以让人相信这家公司深厚的研发实力。

据医谷记者了解，创始人赵阳兵博士是国际著名的T细胞工程和癌症免疫治疗专家，2003年至2009年期间在免疫治疗领军人物Steven Rosenberg的实验室进行NY-ESO-1 TCR以及HER2、CD19、VEGFR CAR-T等技术的研究；2009年加入“CAR-T先驱”Carl June的团队，任美国宾西法尼亚大学病理实验室副教授、宾西法尼亚大学细胞免疫治疗中心T细胞工程实验室主任，是全球率先研发NY-ESO-1 TCRT疗法并首次将mRNA CAR-T和CRISPR/CAS9技术用于人类疾病治疗的科学家。同时，其也曾直接参与了全球首款和第二款CAR-T疗法Kymriah和Yescarta的研发和商业化。作为国内外知名的细胞工程专家，赵阳兵在CAR-T领域有着深厚的学术积累、丰富的药物研发经验和不断创新的科研实力。

创始人宋晓东博士拥有22年跨国药企研发、注册、专利和生产的工作经验，曾代表强生深度参与传奇生物BCMA CAR-T的合作项目，并曾领导团队在全球范围内获得7个CAR-T临床批件。此外，宋晓东还是中国细胞制剂GMP法规的第一稿作者，参与起草了中国细胞制剂和药物研发相关的技术指导原则。同时，宋晓东在辉瑞和强生工作期间，也直接参与了多项新药的研发和注册。

创始人刘晓军博士为原宾夕法尼亚大学T细胞工程实验室副主任，拥有超过10年的CAR-T/TCR-T研发和生产经验，指导并参与了宾夕法尼亚大学多个CAR-T药物的开发和GMP生产，并在美国首个CRISPR/CAS9临床试验及临床申报工作中发挥了重要作用。

在CAR-T药物从研发到临床、生产、申报、上市的整个过程中，优替济生拥有了足够分量的领头人坐镇。目前，优替济生共申报了71项专利，其中15项已获授权。2021年5月，优替济生4500平米的研发和生产基地启用，为公司未来发展奠定了坚实基础，将核心“内生力”构筑得更加坚实。

多款产品线并行  专注攻克实体瘤

不同于其他公司，优替济生在肿瘤免疫治疗领域选择了专注攻克实体瘤。目前公司现有的10条在研管线，基本以实体瘤CAR-T为主。

优替济生产品管线（图片来源：优替济生相关资料）

近年来，CAR-T在血液瘤治疗方面取得了显著效果，全球已经批准8款CAR-T细胞治疗药物，国内也已批准3款，但这些治疗主要针对的都是血液瘤。事实上，血液瘤占比肿瘤新发例数仅为10%，而实体瘤占比90%，市场对其创新药的研发需求更加强烈，但CAR-T疗法在实体瘤的应用方面，基于肿瘤微环境、抗原异质性、脱靶等难点，研发进展一直艰难。

“实体瘤不像血液瘤，它的靶点大部分在正常组织也会有低表达，如果出现脱靶情况，毒副作用会很严重，同时，淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液瘤可以几乎百分百的表达一个肿瘤抗原，CAR-T进入机体后可以把肿瘤基本全部清除，但实体瘤异质性很强，一个靶点不够，需要设计更为复杂的CAR。”赵阳兵对医谷记者表示，这些都为实体瘤的CAR-T药物研发带来了难点。不过，优替济生对这些难点分别进行了攻克。

优替济生现有5大技术平台，包括抗体筛选平台、T细胞优化(LACO-Stim)平台、慢病毒/mRNA双平台、Epi/Met-筛查平台以及多种通用细胞平台，其中优替济生的核心技术LACO-stim旨在通过改善肿瘤微环境来增强T细胞功能。LACO-stim可使CAR-T细胞抵制抑制性免疫微环境，增强CAR-T细胞的增殖及抗肿瘤活性，从而使得T细胞具有更强的杀伤能力和更长的持久性。同时，LACO-Stim还可以激活机体的固有免疫，调动巨噬细胞、DC等抗原递呈细胞，共同增强机体抗肿瘤能力，从而更有效地治疗肿瘤。

优替济生技术平台（图片来源：优替济生相关资料）

优替济生技术优势（图片来源：优替济生相关资料）

今年6月初，优替济生的实体瘤CAR-T细胞产品UCMYM802获批IND，这也是国内首个mRNA递送CAR-T治疗实体瘤产品，拟用于治疗MSLN阳性晚期实体肿瘤。据悉，UCMYM802采用环状mRNA电转T细胞，同时还加入了LACO-stim分子，可使T细胞能够与机体免疫系统共同对抗肿瘤细胞。“一般情况下，CAR-T进入机体后会去杀伤抗原表达阳性的肿瘤细胞，肿瘤会有可能缩小，但这也为阴性肿瘤细胞腾出了生长空间，因此患者随后又会复发，这也是目前实体瘤治疗面临的主要问题之一。如果我们能够把机体免疫系统调动起来跟CAR-T一起杀肿瘤，这样最终控制肿瘤的希望就更大，这也是我们的技术跟别人不一样的地方。”赵阳兵说道。

目前，优替济生与瑞金医院、中山医院、浦东医院、中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院、浙大一附院等开展了11项实体瘤CAR-T管线的IIT研究。“如果一个公司就一个产品，那么大概率成功的机会很小，如果我们有十几个产品同时尝试的话，成功的概率会高很多。”赵阳兵说道。同时，他谈到目前CAR-T在临床中治疗的患者大部分为晚期肿瘤患者，这部分人群免疫系统相对较弱，CAR-T的效果也会一定程度打折扣，“如果有机会，我们希望在既安全又有效情况下，将治疗的窗口往前移，这样早期的病人也能有获益的机会”。

研发人员正在开展相关实验（图片来源：优替济生供图）

对于未来产品的商业化，优替济生除了布局国内，也在积极开拓国际市场。2022年5月，优替济生成立了新加坡分公司，目前该分公司已经开始运营。“从整个形势来看，我们觉得新加坡作为一个基地，可以辐射东南亚、辐射欧美，距离国内也近，成本压力上也会小一些。”赵阳兵表示。

产品方面，UCMYM802正在进行美国注册临床的申报，另外两个实体瘤重点管线也正在准备临床试验的中美双报，其中MSLN CAR-T（LVV）已经完成了和FDA的Pre-IND会议，两款产品预计明年5、6月份可以拿到IND批件。赵阳兵对医谷记者透露，如果顺利进展的话，最快大约3-5年时间可以实现产品上市。

借助产研多重合力  破解CAR-T成本困局

近年来，CAR-T细胞治疗作为一项创新性医学技术，取得了显著的治疗成果。目前全球已批准8款CAR-T产品，最早获批的2款——诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta在2022年分别实现5.36亿美元及11.6亿美元的销售收入。国内，复星凯特和药明巨诺的CAR-T产品销售数据也已披露。复星凯特最新数据显示，自2021年6月获批至今，其CAR-T细胞治疗产品奕凯达已惠及逾500位复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。药明巨诺财报显示，2022年度共开具了165张CAR-T产品倍诺达处方，为r/r LBCL患者完成了141例的回输，2022年营业收入为1.46亿元，同比增长373.10%，收入主要来自倍诺达的销售。

全球已获批8款CAR-T药物的定价及销售情况等（图片来源：医谷制图）

总体来看，8款CAR-T产品普遍价格高昂，国外普遍在40万美元（约合人民币286万元）左右，而国内则在120万元左右，对于大部分患者而言，负担较大。在定价高昂的前提下，医保成为药品到达患者端最现实的路径。美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）为接受吉利德CAR-T治疗的患者支付40万美元，为接受诺华CAR-T治疗的患者支付50万美元。国内产品中，2021年医保谈判中复星凯特的奕凯达在进入初审名单后，并未进入正式谈判环节；2022年医保谈判中，药明巨诺的倍诺达同样未进医保。虽然这两款产品目前已经被纳入了多个省市的惠民保和多项商业保险中，但总体CAR-T产品的价格高昂和如何降低成本，依然受到广泛关注。

据了解，CAR-T的价格高昂包括多方面原因。首先，CAR-T属于个性化定制产品，据发表在《International Journal of Cancer》上的文献显示，在一套生产系统最大产能下，每批次CAR-T产品的总成本约为7.8万美元（约合人民币55.9万元），而CAR-T一批次仅对应一个患者，因此无法通过治疗更多患者来摊薄成本。

其次，CAR-T细胞治疗涉及的生产工艺和治疗流程复杂，有着高昂的质控、生产、管理成本，任何一个环节的工艺和质控发生改变，都有可能影响到产品的最终疗效。“大家在做研发、做工艺的过程中，始终也在考虑成本问题，但要获得更好的疗效，就需要改工艺，要换更好的细胞因子、更好的药，这样成本可能就要多出好几万，但不能为了节省成本而在疗效上打折扣，所以，如何在降成本的同时保证疗效，这确实比较难，需要更多的研究改进。”赵阳兵表示。

此外，CAR-T的临床试验成本也非常高昂。据赵阳兵介绍，目前在注册临床阶段，一般需要入组10-20个病人，而一个病人的花费在100万元左右，再加上生产、人员、运营的成本，整体的费用至少在1500-2000万元左右，这些都给企业带来了较大的研发投入压力。

“其实行业里也一直在谈怎么把CAR-T的价格降下来，”赵阳兵表示，他认为，降成本大概有几种思路，一是试剂耗材的国产替代。目前CAR-T制备用到的试剂耗材主要依赖进口，如果国产试剂耗材能切切实实做到可全部替代进口，那么成本下降的空间将很大。另一方面是技术上的突破。例如通用型细胞疗法，其一批次的生产可以覆盖更多的病人，做到成本均摊，那么CAR-T的价格自然也会下降。不过，目前该类技术还不够成熟，细胞的体内存续时间较短，而如果要延长存续时间，则需要加大免疫抑制，这就会增加临床出血、感染等风险。“通用细胞疗法的前景肯定没有问题，包括iPSC技术也是一样，但目前这些技术还有待进一步研究和完善，需要大家一起做更多的努力，推动技术的发展。”

此外，赵阳兵认为，降成本也需要借助整个产业的力量，“如果整个产业发展了，市场大了，有了更多的支持，成本自然也会降下来。相信随着技术的不断发展和成本的进一步降低，CAR-T细胞治疗将会为肿瘤患者带来更多的福音。”

写在最后

今年恰逢上海国际医学园区建园20周年，作为园区中有重要代表性的创新细胞治疗企业，谈及在医学园区的发展，优替济生CEO宋晓东表示，在公司成立至今三年半的时间里，园区的五医联动、产医联合布局，给公司带来了很多益处。“CAR-T的研发需要医院跟企业协作开展，而园区丰富的医疗资源给公司新产品的开发带来了很好的推动作用。未来，我们希望在园区更好地跟其他相关企业、医疗机构等形成联动，并与院校之间有更多的科研项目和人才的合作，携手并进，实现共赢发展。”