泽布替尼获批CLL/SLL和WM一线适应症，成为该治疗领域唯一已获批新一代BTK抑制剂

根据2023年5月8日中国国家药品监督管理局（NMPA）网站最新信息[1] ，新一代BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）在中国迎来新获批，用于一线治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者和成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长、哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授表示：“泽布替尼是目前唯一被证明在疗效和安全性上均显著优于伊布替尼的新型BTK抑制剂，已跃居国内外淋巴瘤指南中多个淋巴瘤亚型治疗的首选推荐。随着本次在中国的多个重磅获批，泽布替尼已成为中国唯一获批用于CLL/SLL和WM一线治疗的新一代BTK抑制剂，将为中国临床医生提供新的标准治疗方案，从而支持患者迎来更长生存和更好的生活质量。”

此前，泽布替尼已于2023年1月获得美国食品药物监督管理局（FDA）批准，用于治疗CLL/SLL成人患者，并于2022年9月获得英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐成为英格兰和威尔士地区首个也是唯一一个被推荐用于治疗WM的常规药物。

百济神州总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨博士表示：“百济神州深刻理解中国肿瘤患者对国际品质创新药物的期盼。我们很高兴看到泽布替尼能够获批，为中国的全线CLL/SLL和WM成人患者带来新的治疗选择，让更多患者用得上、用得起全球好药。”

中国CLL/SLL全线患者将迎来更长生存 

作为成人白血病最常见的类型，成人慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤约占白血病新发病例的四分之一[2] ，是一种危及生命的血液肿瘤，最常见于65至74岁的人群[3] ，且容易反复复发，我国发病率约为0.18/10万[4] ，且呈现上升趋势。

此次泽布替尼用于慢淋治疗的获批是基于泽布替尼在全球3期临床试验SEQUOIA研究中所展现出的优效性和安全性。在SEQUOIA试验中，泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗在一线慢淋患者治疗中呈现出显著的无进展生存期（PFS）优势（HR 0.42，[95% CI：0.28，0.63]，p<0.0001）[5] 。此外，相较免疫化疗，SEQUOIA研究证明，经泽布替尼治疗的初治 CLL/SLL患者在腹泻、恶心呕吐及疲劳方面的改善更显著 [6]。患者在迎来更长生存的同时，生活质量也有望得到提升。

在此次获批之前，伊布替尼是中国唯一获批用于一线慢淋治疗的BTK抑制剂。但随着临床应用经验的积累，人们发现伊布替尼存在一定的不足和安全风险。泽布替尼在全球3期头对头对于伊布替尼的临床试验ALPINE研究中取得了PFS和总缓解率（ORR）双重优效性结果，且心脏相关不良事件发生率更低。

“头对头”试验是非安慰剂对照的试验，是将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的直接对比。事实上，在慢淋领域向伊布替尼发起头对头挑战的，并不止泽布替尼。但截至目前，泽布替尼是慢淋治疗领域唯一被证实在安全性和疗效上均优于伊布替尼的药物。

南京医科大学第一附属医院血液科、浦口慢淋中心主任、SEQUOIA研究中国主要研究者李建勇教授表示：“慢淋是一类进展相对缓慢的血液恶性肿瘤，患者通常合并高血压、冠心病等慢性疾病，极大影响了治疗的耐受性以及方案选择。新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点更加精准，具有已被验证的更优疗效和更高安全性。此次获批给慢淋患者带来了福音，不管是初治还是经治患者，现在都迎来了新一代BTK抑制剂带来的全新选择，有望得到更稳定、更安全、更长期的治疗获益。”

临床价值转化为患者获益，开启中国WM治疗新篇章

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在中国的新确诊病例每年约为1000例[7] ，且以老年患者居多，65岁以上患者达40%以上 [8]，常合并各种基础疾病。WM临床表现具有高度异质性，高危患者预后更差，目前中国WM患者的3年死亡率达48%，10年总生存期（OS）仅9% [9]。对于WM患者而言，如何选择缓解率良好、同时安全性和耐受性更高的治疗方案，是临床上亟待解决的一大难题。

异常的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）信号传导是WM的发病机制之一。在BTK抑制剂出现之前，化疗是WM的标准疗法，但其较强的毒副反应给患者带来痛苦，且面对难治型淋巴瘤，化疗疗效十分受限。BTK抑制剂打破了既往WM治疗困局，使WM患者成功进入无化疗时代。新一代BTK抑制剂泽布替尼此次获批WM治疗是基于其在ASPEN研究所取得的数据。 

ASPEN研究是目前WM领域中就BTK抑制剂的运用开展的首个也是唯一一个全球3期头对头临床试验，其对比了伊布替尼与泽布替尼在初治和复发/难治性WM患者治疗中的疗效与安全性。在此次泽布替尼在中国获批一线WM治疗新适应症之前，伊布替尼是中国唯一获批用于一线WM治疗的BTK抑制剂，但其在临床应用中存在一定疗效和安全局限性。ASPEN研究证实了泽布替尼组CR/VGPR率远高于伊布替尼组，且带来一定生存获益趋势；同时，泽布替尼相关的房颤及高血压等需要特殊关注的不良事件发生率更低，展现了更具优势的安全性[10] 。

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任、ASPEN研究中国主要研究者邱录贵教授表示：“作为新一代BTK抑制剂，泽布替尼通过分子结构的优化，使其对BTK靶点的选择性提高，更加精准且持续抑制BTK，从而确保了更优的疗效和更好的安全性。此次获批意味着泽布替尼在此前已获批的复发/难治性WM患者治疗以外，还将给中国的一线WM治疗格局带来变革，给WM全线患者带来更好的BTK抑制剂选择和更多治疗获益。”

秉承“患者为先”理念，加速为全球肿瘤患者带来真正好药

随着人口老龄化的不断加剧、生活方式的改变及检测能力的增强，我国CLL/SLL及WM等惰性血液肿瘤的发病率呈上升趋势。随着血液肿瘤迈入慢病管理时代，临床医生和淋巴瘤患者对血液肿瘤长期治疗药物在疗效、安全性和可及与可负担性的综合表现提出了更迫切的需求。

凭借兼具疗效和安全性的突出临床价值，泽布替尼已荣获国内外诊疗指南与权威机构的一致认可。目前，泽布替尼已跃居国内外淋巴瘤指南中包括CLL/SLL及WM在内的多个淋巴瘤亚型治疗的首选推荐 [11-15] 。凭借高质量的循证医学数据，泽布替尼重磅研究成果已发布于包括《新英格兰医学杂志》（NEJM）和《柳叶刀•肿瘤学》杂志（The Lancet Oncology）在内的一系列国际顶级期刊，彰显了国际学术界对泽布替尼相关研究设计和数据质量的充分肯定。

具有“同类最优”国际品质的泽布替尼相较其它已获批BTK抑制剂也具有更高的可负担性，以惠及更多中国患者。在此次获批之前，泽布替尼已于2020年6月获NMPA附条件批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL患者，并于2021年6月获NMPA附条件批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人WM患者。这些获批适应症已全部被纳入国家医保药品目录。

泽布替尼一系列重磅获批，不仅印证了其为疾病治疗领域带来的突破性价值，同时也是百济神州以“科学为本”的精神和前瞻性国际化战略的生动例证和典范成果。吴晓滨博士表示：“百济神州关注全球，包括发达国家和发展中国家患者的未尽之需。目前，泽布替尼已在全球超过65个国家和地区获批，我们也正加速为全球更多患者带来更多创新抗肿瘤药，并积极践行全面改善药物可及性的坚定承诺。”

参考文献：

[1] 国家药品监督管理局，2023年05月08日药品批准证明文件送达信息发布，https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230508125507185.html 

[2] Yao Y, Lin X, Li F, Jin J, Wang H. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022 Jan 11;21(1):4. doi:10.1186/s12938-021-00973-6. PMID: 35016695; PMCID: PMC8753864.

[3] National Cancer Institute (NCI). Cancer Stat Facts: Chronic Lymphocytic Leukemia. NCI website. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Accessed December 09, 2022. 

[4]https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4ODQxMjgzNw==&mid=2654028680&idx=1&sn=af420ac7e860be0b26463c2e71c6e3f4&chksm=8bef6442bc98ed5477c5b17bb4973baa552611206f55c8c4b11ba9e7d7f032389914c3dcb45a&scene=27

[5] Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): arandomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology 2022;23(8):1031-1043. doi:10.1016/S1470-2045(22)00293-5

[6] Ghia, P.1,*; Barnes, G.2; Yang, K.2; Tam, C.3,4,5,6; Hillmen, P.7; Robak, T.8; Brown, J.9; Kahl, B.10; Tian, T.2; Szeto, A.2; Paik, J.2; Shadman, M.11,12. P662: PATIENT-REPORTED OUTCOMES FROM A PHASE 3 RANDOMIZED STUDY OF ZANUBRUTINIB VERSUS BENDAMUSTINE PLUS RITUXIMAB (BR) IN PATIENTS WITH TREATMENT-NAÏVE (TN) CLL/SLL. HemaSphere 6():p 560-561, June 2022. | DOI: 10.1097/01.HS9.0000845532.14560.fe

[7] Chen, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2):115-132

[8] Leuk Lymphoma. 2021 Nov;62(11):2657-2664.

[9] 仇钰.华氏巨球蛋白血症的临床及发病机制研究[D].国医学科学院北京协和医学院,2020.

Qiu Yu. Study on Clinical Practice and Pathogenesis of Waldenström’s Macroglobulinemia [D]. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, 2020.

[10] M.Dimopoulos, et al. Major responses in MYD88 wildtype (MYD88WT) Waldenström macroglobulinemia (WM) patients treated with bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor zanubrutinib. 2019 EHA oral presentation PF487.

[11] NCCN Guidelines. Chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma. V2.2023.

[12] NCCN Guidelines. B-Cell Lymphomas.V2.2023.

[13] NCCN Guidelines. Waldenström Macroglobulinemia / Lymphoplasmacytic Lymphoma.V1.2023.

[14] CSCO 淋巴瘤诊疗指南 2023.

[15] CSCO 恶性血液病诊疗指南 2023.