抗癌疫苗再获突破 60%小鼠肿瘤可“完全清除”

在今天最新出版的一期《科学》杂志上，来自麻省理工学院（MIT）的科学家们在抗癌领域做出了新的突破。他们开发出的一种“抗癌疫苗”，能够极大提高CAR-T疗法的疗效，让其能对实体肿瘤进行有效攻击。MIT的官方新闻稿指出，在60%的小鼠中，肿瘤被“完全清除”！

CAR-T疗法是最近兴起的一种细胞疗法。它的原理不难理解——研究人员们从患者的体内分离出“免疫T细胞”，在实验室条件下进行基因改造，让其能攻击癌症。随后，经过大量扩增的改造T细胞会被输回患者体内，治疗癌症。

目前，美国FDA已经批准了两款CAR-T疗法上市，它们也给癌症治疗带来了新的突破。然而，目前这些疗法只能治疗血液癌症。针对肺癌和乳腺癌这样的实体肿瘤，CAR-T疗法就显得无能为力，疗效甚微。

这是为什么呢？科学家们相信，这是因为实体肿瘤附近有一个“抑制免疫系统”的微环境。免疫T细胞一旦进入这个环境，就会“提不起精神”，无法攻击肿瘤。基于这一理论，这支来自MIT的科研团队决定开发一款疫苗，让T细胞提前进入“激活”状态。这样一来，CAR-T疗法就有望“无视”肿瘤微环境的抑制，从而攻击肿瘤细胞。

“我们假设说，如果能够在淋巴结中就激活这些T细胞，它们就会具有更强大的功能，从而在肿瘤位置抵抗‘抑制’。”本研究的负责人Darrell J. Irvine教授说道。

这款抗癌疫苗的设计示意图（图片来源：参考资料[1]）

为了实现这一目标，研究人员们对这款疫苗进行了精心的设计。它的一端是能够激活CAR-T细胞的抗原，另一端则是一条长长的“尾巴”，由脂类分子组成。在这条尾巴的帮助下，这种疫苗能够与血液中的白蛋白（albumin）结合。在人体内，白蛋白会顺着血管游遍全身。这种新型的疫苗也会“搭便车”，并在进入淋巴结后发挥功效，激活CAR-T细胞。

在小鼠实验中，这种疫苗的效果堪称“神奇”。首先，研究人员们只给小鼠注射了5万个CAR-T细胞，而没有辅以疫苗。如预期一样，小鼠的血液里几乎检测不到这些细胞的存在。

随后，研究人员们给小鼠使用了2次抗癌疫苗，一次是在CAR-T细胞输注后的第二天，另一次则是在一周后。在这批小鼠里，CAR-T细胞出现了快速激活与扩增！研究人员们发现，在2周后，小鼠体内的所有T细胞中，CAR-T细胞最多可占65%！

抗癌疫苗极大提高了CAR-T疗法的效果。在最高剂量组（绿色），肿瘤体积显着缩小（图片来源：参考资料[1]）

快速扩增的大量CAR-T细胞就好像一支浩浩荡荡的抗癌大军，在许多小鼠体内将肿瘤“清除得干干净净”（complete elimination）。更可喜的是，这些肿瘤涵盖了多种不同的类型，包括胶质母细胞瘤、乳腺癌、以及黑色素瘤。据分析，抗癌疫苗与CAR-T疗法的组合，能在60%的小鼠中清除肿瘤。而如果只是用CAR-T疗法，就没有这样的效果。

“通过添加疫苗，原先没有疗效的CAR-T疗法能得到扩增，在超过一半的动物体内带来完全缓解！”Irvine教授介绍道。

值得一提的是，就像普通疫苗能带来长久的免疫力那样，抗癌疫苗也能带来长久的抗癌免疫！在治疗的2个多月后，研究人员们重新将相同的癌细胞注射到小鼠体内，观察小鼠是否会对此作出反应。令人欣喜的是，这些癌细胞很快被免疫系统清除，表明这些小鼠对同样的癌细胞已经有了抵抗力。

治疗之后，即便重新注入相同的癌细胞（黑色箭头）和有些许不同的其他癌细胞（红色箭头），小鼠依旧能够全部存活（图片来源：参考资料[1]）

又过了50天，研究人员们再次给这些小鼠注射了另一批癌细胞。这些癌细胞与最初的癌细胞非常接近，但有着微妙的不同，且没有CAR-T疗法所设计靶向的抗原。没想到，小鼠依旧把新型的癌细胞消灭得干干净净。研究人员们推测，这可能是因为在之前的抗癌过程中，T细胞对另一些肿瘤蛋白产生了记忆，从而产生了一批全新的抗癌卫士。

“如果我们在看似‘治愈’的小鼠体内重新引入肿瘤细胞，小鼠也会把它们全部清除，” Irvine教授补充道：“这个发现令人激动。如果CAR-T细胞只针对一种抗原，那么肿瘤只要发生突变，就会逃脱免疫系统的攻击。为了取得成功，T细胞必须能够攻击许多不同的抗原。如果这种疗法能让全新的T细胞发生‘致敏’，那么肿瘤的免疫逃逸就更难发生。”

需要注意的是，这项研究目前的数据大多来自小鼠，因此在人类患者中的疗效依然有待观望。不过研究人员们也指出，在体外实验里，人类CAR-T细胞同样可以被激活，表明这一策略有望应用于人类病患。研究人员们已经将这一技术许可给了一家生物技术公司，以求快速开展临床试验。

“我期待这一技术能在接下来的1-2年里在患者身上测试。” Irvine教授说道。

参考资料：

[1] Leyuan Ma et al., (2019), Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor, Science, DOI: 10.1126/science.aav8692

[2] New vaccine strategy boosts T-cell therapy, Retrieved July 11, 2019, from http://news.mit.edu/2019/car-t-cell-therapy-cancer-0711

来源：学术经纬