安全性动态跟踪罗沙司他 科学审评加速本土可及

中国国家药品监督管理局（NMPA）先于全球其他国家批准罗沙司他用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗，该药在中国的首发上市，意味着我国首次成为全球首批First-in-class原创新药的国家，这在新药注册史上具有里程碑意义，标志着中国药品审评审批能力具备国际水平。

目前，罗沙司他已经完成全球Ⅲ期临床研究，试验评估的心血管（CV）安全性汇总分析结果，将作为该药向美国食品药品监督管理局（FDA）提交申报所必须的整体获益风险证据。凭借本次试验数据结果，阿斯利康和珐博进公司将联合推进产品的美国上市进程。

契合中国医疗实践，科学审评满足本土需求

First-in-class原创新药的研发过程涉及多方面关键节点，要求高、周期长、投资大、成功率低，然而，一旦药品成功上市，在某一疾病治疗领域往往具有突破性疗效，健康效用显著。正因如此，尽早获得创新药品批准具有重要的医学意义和生命价值。

肾性贫血往往伴随着慢性肾脏病（CKD）的发生，与透析和非透析患者的发病率和死亡率密切相关，从肾性贫血治疗的临床实践角度，中国和欧美存在显著差异，治疗状况也呈现出完全不同的医疗结局。

据美国肾脏病数据系统（USRDS）统计，美国大多数符合透析资格的慢性肾脏病患者都在接受透析治疗，2016年美国有超过50万的透析患者，其中约80%都接受过红细胞生成刺激剂（ESA）治疗；透析患者平均每周的EPO用量为17000IU~18000IU，超过20%的血液透析患者平均每周的ESA用量超过30000IU。

犹如硬币的两面，足够充分的大剂量药物应用带来了更好的肾性贫血治疗达标，但也推升了长期用药的心血管风险。基于这一因素，美国FDA对于肾性贫血的创新药审评，在聚焦药物疗效性的同时，关注是否额外增加心血管风险，要求创新药应当以“心血管事件”作为研究终点进行长期安全性评估。

然而，中华医学会透析网络登记数据指出：中国透析患者对肾性贫血的知晓率、控制率很低，平均每周的EPO用量不到10000IU，药物可及性和治疗规范性都和欧美存在巨大差距；此外，中国非透析患者的贫血患病率为51.5%，贫血治疗率为44.9%，治疗达标率仅为8.2%（11-12g/dL）；接受治疗的非透析患者中，仅有39.8%的患者接受过促红素治疗，27.1%的患者接受过补铁治疗；22.7%的患者只在血红蛋白降低到7g/dL时才开始接受贫血治疗。

立足中国肾性贫血治疗的客观实践，First-in-class创新药审评应当有勇气、有实力结合本土医疗现实探索医学未知，这决定了中国药品监管部门必须坚持科学审评原则，摸索适合本土患者用药规律的创新药审评尺度。

公开信息显示，在罗沙司他关键的中国III期临床试验方案沟通会议上，国家药审中心（CDE）明确可以接受以“血红蛋白水平相对基线改变的平均值”作为临床研究主要终点，同时要求企业在产品申报上市时，提交在中国和国外获得的安全性数据，以对产品的心血管风险进行充分评估。

随后，在罗沙司他申报上市时，评估资料已获得了全球超过2000例的安全性数据，其中超过200例受试者用药时间超过1年，均未显示更高的心血管不良事件发生率；罗沙司他正式获批也附带了严格的上市后风险管理计划和上市后研究计划要求，对潜在的安全性风险进行长期重点监测。

“美国肾性贫血患者合并高血压、糖尿病的比例超过70%，该比例在中国不到35%，流行病学差异很大，中国患者长期用药的心血管风险明显低于美国患者。打个比方，一个吃不饱饭的人，探讨他的糖尿病风险，虽然并非没有必要，但需要付出极大的研究资源和时间成本。”曾参加罗沙司他审评沟通会的专家告诉记者，中国肾性贫血治疗存在巨大临床需求，患者的时间等不起，中国上市监管结合本土实践，科学把握审评尺度，在没有降低有效性和安全性要求前提下，使产品申报上市时间大幅提前。

阿斯利康全球执行副总裁、生物制药研发负责人Mene Pangalos表示：“罗沙司他的全球Ⅲ期临床研究项目数据，是继2018年12月OLYMPUS和ROCKIES研究试验达到主要疗效终点之后，又一项针对肾性贫血治疗的积极研究结果；我们也期待继续与珐博进携手，共同推动罗沙司他在全球的注册申请事宜。”

优先审评动态监管，夯实安全、疗效基础

作为全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），First-in-class原创新药的审评审批没有先例可循。相对于美国FDA上市注册临床试验的监管思路，中国药品监管部门选择了另外一条审评审批方向，契合中国本土医疗实际，充分权衡药物的有效性和安全性，通过严谨、高效的科学审评，迅速推进了全新作用机制的创新药上市，满足了亟待满足的医疗需求。

2017年11月，CDE正式承办罗沙司他新药申请；为进一步鼓励创新，加快新药上市进程，2017年12月，CDE公示了拟纳入第25批优先审评程序药品注册申请的名单,总共涉及20个品种，珐博进（中国）的罗沙司他榜上有名。

事实上，我国现行的药品优先审评制度是在推进药品审评审批改革，解决注册审评积压背景下确立实施的，此前发布的《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》明确：在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人及时提交试验结果及下一期临床试验方案；未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验；对于试验结果显示没有优于已上市药物趋势的品种，不再予以优先。

不难看出，被纳入优先审评的药品，不仅应当具备临床价值、临床优势，或者能够满足未被满足的临床需求、治疗重大的疾病领域，而且药物本身的安全性是获得优先审评资格的先决条件。由于创新药研发过程本身的局限性（局部地区和有限受试者数量）及科学探索的未知性，致使在药品正式上市后依然可能出现偶发不良反应，其中部分原因可能由于个体化差异，因此需要持续的动态监管。

罗沙司他的适应症注册临床试验基于在中国患者中进行的两项随机、多中心、对照的Ⅲ期研究：一项是在非透析患者中罗沙司他与安慰剂的对比研究，另一项是比较在透析患者中罗沙司他与EPO类似物的有效性和安全性，两项临床试验都达到了主要疗效终点，且没有新的和预料之外的不良反应发生。

珐博进（中国）执行总裁钟黎蕴华介绍，罗沙司他从2009年开始在中国申报I期临床试验，CDE的适应证团队就开始围绕HIF-PHI类药物的全球研发进程深入调研，建立沟通交流渠道，全程参与临床研发策略和研究方案设计讨论。“罗沙司他作为1.1类原创新药申报上市时，全球已获得超过2000例的长期安全性数据，超过200例受试者用药时间超过1年，均未显示更高的心血管不良事件发生率。”

阿斯利康中国副总裁，商业战略和卓越运营部负责人，阿斯利康中国首席市场官刘谦曾表示，罗沙司他在获得优先审评审批加速上市的同时，附带了严格的上市后风险管理计划和上市后研究计划，对于创新药的安全性进行重点监测。“阿斯利康和珐博进建立了全面的药物警戒体系，对全球临床安全性数据进行汇总、分析和报告，通过数据分析不断调整医疗决策，指导临床合理用药。”

现在，罗沙司他整体安全性数据评估处在动态的长期收集和分析过程，临床合理用药探索将在完善的药物警戒体系下得到逐步循证完善，从而优化罗沙司他的整体疗效获益和安全优势。

除此之外，CDE近期发布《临床急需境外新药名单（第二批）》名单，包括Lokelma（治疗高钾血症）在内的26款儿童药、罕见病、重大疾病领域的突破性创新药得到监管部门重点关注。在优先审评的政策深化和利好支持之下，安全有效、临床优势明显的突破性创新药物将加速进入中国市场，满足未被满足的临床需求。

来源：医药经济报