ASCO详细复盘

本周，广受关注的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会顺利落下帷幕。一些分析师指出，在过去两届ASCO年会中，南京传奇的CAR-T疗法，以及Loxo Oncology的“广谱抗癌药”分别闪耀全场。相比之下，今年的ASCO年会“略显平静”。

但不可否认，人类的癌症研究已经进入了快车道。即便是相对“平静”的一年，我们依旧看到了许多可喜的抗癌进展。今天，药明康德内容团队也将与各位读者朋友们复盘今年ASCO年会上的一些亮点。

靶向疗法大放异彩

如果说“癌症免疫疗法”是前几年的聚焦点，那么今年的ASCO年会无疑属于“靶向疗法”。过去一周，多款新药的临床结果令人感到振奋。

诸多抗癌进展中，PARP抑制剂Lynparza（olaparib）治疗胰腺癌的3期临床结果让人眼前一亮。作为一款经典的“合成致死”疗法， PARP抑制剂已在卵巢癌和乳腺癌中证明了自己的潜力。而在“癌症之王”胰腺癌的治疗中，对于带有生殖系BRCA突变（gBRCAm）的患者，Lynparza同样能带来临床上的显着改善！

本研究的具体数据（图片来源：参考资料[1]）

一项3期临床试验表明，从中位无进展生存期（PFS）上看，安慰剂对照组的数字为3.8个月，而Lynparza治疗组的数字为7.4个月，几乎翻倍！此外在治疗后的2年，只有9.6%的对照组患者病情没有发生进展。这一数字在治疗组中为22.1%，同样翻倍。阿斯利康（AstraZeneca）的肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士指出，对于胰腺癌患者群体，这堪称是20年来的新希望！

另一项可喜的靶向疗法进展来自诺华（Novartis）的CDK4/6抑制剂Kisqali（ribociclib）。在名为MONALEESA-7的3期临床试验中，对于罹患HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌，且尚未绝经的女性患者，Kisqali与标准内分泌疗法联用，可以显着延长患者总生存期。在42个月的随访中，使用组合疗法的女性患者存活率高达70%。相比之下，只使用内分泌疗法的女性患者生存率只有46%。

研究人员们指出，这些积极成果使Kisqali成为了首个与内分泌疗法联用一线治疗晚期乳腺癌，还能显着提升生存率的靶向疗法。

靶向不可成药蛋白

今年的ASCO年会上，安进带来的KRAS G12C抑制剂AMG 510吸引了大量的目光。通过对突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸进行不可逆的结合，AMG 510能将其锁定在失活状态，从而抑制它的活性。作为数十年来首款进入临床阶段的KRAS G12C抑制剂。在1期临床试验中，它的抗肿瘤活性充满潜力。

研究人员们指出，在10名可评估的非小细胞肺癌患者中，有5名出现了部分缓解，另有4名病情稳定。因此，目前得到的疾病控制率高达90%。安进的新闻稿指出，在数据截止之后，一名患者的情况得到了进一步改善，从部分缓解变成了完全缓解！

长久以来，KRAS蛋白被认为“无可成药性”。安进带来的这些临床数据虽然仍停留在早期，但已经展露出了积极的信号。因此，业界对安进及Mirati（未在本次ASCO上公布数据）等多家公司靶向突变KRAS的抑制剂充满期待。

精准靶向疗法初露锋芒

除了以上提到的几款靶向疗法，在几项早期研究中，多款精准靶向疗法同样有着不俗的表现，有望在多个领域带来“零的突破”！

我们先来看看来自Blueprint Medicines的RET抑制剂BLU-667。在一项临床试验中，研究人员们招募了近200名带有RET突变的癌症患者，其中有120名为RET融合突变的非小细胞肺癌患者。在数据截止时，共有48名肺癌患者得到了评估。研究表明，在35名先前接受过铂类化疗的患者中，有90%的患者其肿瘤尺寸在放射学影像中有所缩小。这些患者的总体缓解率为60%，包括1名完全缓解和20名部分缓解。基于这些积极数据，研发人员们期待在明年第一季度递交BLU-667的上市申请。目前，它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。

Turning Point Therapeutics的ROS1抑制剂repotrectinib同样在非小细胞肺癌治疗中展现了喜人的效果。在一项1期临床试验中，33名ROS1阳性的非小细胞肺癌患者接受了评估。在11名未曾接受过酪氨酸激酶抑制剂的初治患者中，有9名出现缓解，总缓解率高达82%！先前，这些患者的治疗选择极为有限。而repotrectinib的初步积极成果，为这些患者带来了全新的希望。

此外，诺华和德国默克（Merck KGaA）也分别公布了MET抑制剂capmatinib与tepotinib的最新研究成果。在带有MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌中，这两款创新疗法的治疗潜力得到了验证。其中，capmatinib在初治和经治患者中的总体缓解率分别为68%和41%。Tepotinib的治疗上，对于经过液体活检和组织活检确认的患者，独立评估委员会（IRC）得出的总体缓解率分别为50.0%和45.1%，研究人员给出的数据则分别为55.3%和54.9%。考虑到非小细胞肺癌病例总数的3-5%带有MET突变，且目前尚未有MET抑制剂获批，这些新药的未来发展令人期待。

免疫疗法展现长期抗癌效果

距离PD-1疗法的最初获批，迄今已有5年的时光。最近，免疫疗法的长期抗癌效果也逐渐浮出水面。可喜的是，在肺癌、胃癌、以及肝癌等严重癌症的治疗上，免疫疗法均能带来长期抗癌效果。

重磅免疫疗法Keytruda的多项临床数据在本次ASCO年会上得到公布。在一项名为KEYNOTE-001的临床试验中，5年长期数据表明晚期非小细胞肺癌患者的总生存率为18%。对于PD-L1表达水平更高的患者而言，Keytruda能带来更好的生存收益。在PD-L1表达水平超过50%的初治和经治患者中，生存率分别为29.6%和25.0%。ASCO官方新闻稿指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。目前的这些总生存率数据，堪称是历史性的突破！

本研究的具体数据（图片来源：参考资料[8]）

肺癌之外，Keytruda在难治的胃癌或胃/食管交界癌的治疗上也展现了充满潜力的治疗效果。在名为KEYNOTE-062的3期临床试验中，Keytruda为PD-L1高表达的患者带来了明显的临床改善。在2年这一时间节点，接受标准化疗的患者其生存率为22%。而接受Keytruda治疗的患者有39%依旧存活。ASCO的新闻稿表示，对于这一难治的癌症类型，化疗是多年来人们的唯一治疗选择。而Keytruda展示的这些结果有望带来副作用更少的候选治疗方案。对部分患者来说，它还有望延长生存期。

百时美施贵宝（BMS）则在本次ASCO年会上公布了Opdivo与Yervoy联合治疗肝细胞癌的最新数据。CheckMate-040的试验数据表明，在经过sorafenib治疗的肝癌患者中，这款组合疗法在不少于28个月的随访中，带来了31%的客观缓解率。在其中的一个分组中，患者的中位总生存期最久，达到了22.8个月，30个月的总生存率也高达44%。

PD-L1疗法Imfinzi也同样展现了积极的肺癌治疗效果。PACIFIC临床试验表明，3年治疗之下，同时接受放化疗与安慰剂的患者，其生存率为43.5%。而同时使用放化疗与Imfinzi的患者，生存率提高到了57%。对于前者来说，中位总生存期为29.1个月。后者的中位总生存期数据尚未得到。综合来看，Imfinzi相较安慰剂，能降低31%的死亡风险。

新型疗法值得期待

在传统的小分子靶向疗法和免疫检查点抑制剂外，一些新型疗法也在ASCO年会上展现了自己的抗癌潜力。其中，一款来自Seattle Genetics与安斯泰来（Astellas）的抗体偶联药物（ADC）在晚期膀胱癌的治疗上，结果堪称“惊艳”。它也被ASCO作为当日亮点，在其官网上得到专题报道。

具体来看，这款叫做enfortumab vedotin的ADC在125名患者中，带来了44%的客观缓解率，其中完全缓解率为12%。值得一提的是，在先前至少接受过3种疗法的患者中，其客观缓解率为41%；在PD-1和PD-L1疗法无效的患者中，客观缓解率同样为41%；甚至在发生肝脏转移的患者中，客观缓解率也能达到38%。要知道，这些患者所能使用的治疗方案极为有限，几乎是“无药可治”。基于这些积极成果，Seattle Genetics与安斯泰来计划在今年向美国FDA递交上市申请。

Enfortumab vedotin的作用机理（图片来源：Seattle Genetics官方网站）

安进的双特异性T细胞接头（BiTE）分子是广受业内关注的一类新型免疫疗法。在本次ASCO上，我们也看到了来自该平台的最新数据。在难治性/复发性多发性骨髓瘤患者的治疗中，一款针对BCMA的BiTE分子AMG 420展现了积极成效：最高耐受剂量组中，其总体缓解率达到了70%。而在实体肿瘤的治疗中，靶向前列腺特异膜抗原（PSMA）的BiTE分子AMG 212也能减少血清PSA水平，表明了它治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的潜力。

安进BiTE分子的设计机理（图片来源：参考资料[16]）

此外，由Iovance Biotherapeutics带来的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145在宫颈癌的治疗中，展现了44%的客观缓解率和11%的完全缓解率。需要指出的是，这些患者先前平均接受了2.4种前期疗法，面临缺乏治疗方案的窘境。另外值得一提的是，就在10多天前，LN-145已斩获美国FDA的突破性疗法认定，这也彰显了它的治疗潜力。

LN-145 TIL疗法机理（图片来源：Iovance Biotherapeutics公司官网）

小结

本次ASCO年会上的亮点还有许多，限于篇幅，诸如GRAIL的液体活检进展，以及中国医药企业的最新动态，就不在这里一一赘述，感兴趣的读者朋友们可以点击相应链接，进行阅读。

总结而言，今年的ASCO大会虽相对“平静”，但绝不平淡！上述的这些进展，代表了研发人员在攻克癌症上的最新突破。事实上，在今年的ASCO大会开幕之际，IQVIA人类数据科学研究所也发布了名为Global Oncology Trends 2019的研究报告，对抗肿瘤领域做了盘点与展望。报告中提到，肿瘤学领域的后期研发管线与10年前相比，增长幅度高达77%，这也体现了这10多年来人们在癌症治疗上的巨大进步。

未来，哪些创新靶向疗法和免疫疗法能够问世，基因疗法等新型范式能为癌症治疗带来怎样的变革，癌症又何时能成为慢性可控的疾病？让我们拭目以待！

参考资料：

[1] LYNPARZA? (olaparib) First-Line Maintenance Therapy Nearly Doubled the Time Without Disease Progression or Death in Phase 3 POLO Trial for Patients with Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer, Retrieved June 2, 2019, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/lynparza-olaparib-first-line-maintenance-therapy-nearly-doubled-time-without-d

[2] Novartis Kisqali significantly extends life in women with HR+/HER2- advanced breast cancer in MONALEESA-7 trial, Retrieved June 1, 2019, from https://novartis.gcs-web.com/Novartis-Kisqali-significantly-extends-life-in-women-with-HR-HER2-advanced-breast-cancer-in-MONALEESA-7-trial

[3] Amgen Announces First Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRASG12C Inhibitor AMG 510 At ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/06/amgen-announces-first-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-amg-510-at-asco-2019/

[4] Blueprint Medicines' Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 Shows Durable Anti-Tumor Activity in Patients with RET-Altered Cancers in Updated ARROW Trial Data Presented at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highly-selective-ret-inhibitor-blu-667-shows

[5] Turning Point Therapeutics Announces Updated Interim Clinical Data of Repotrectinib in Advanced ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer, Retrieved May 31, 2019, from https://ir.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-announces-updated-interim-clinical

[6] New Data from GEOMETRY mono-1 Study Show Clinically Meaningful Results in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer with MET exon-14 Skipping Mutation Treated with Capmatinib, Retrieved June 3, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190602005098/en/New-Data-GEOMETRY-mono-1-Study-Show-Clinically

[7] Merck KGaA, Darmstadt, Germany Presents Updated Results for Investigational Therapy Tepotinib Demonstrating Durable Clinical Response in Patients with Advanced NSCLC with METex14 Skipping Mutations, Retrieved June 3, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-presents-updated-results-for-investigational-therapy-tepotinib-demonstrating-durable-clinical-response-in-patients-with-advanced-nsclc-with-metex14-skipping-mutations-300860623.html

[8] Pembrolizumab Increases Historic Survival Rate for Certain People with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Retrieved June 1, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/pembrolizumab-increases-historic-survival-rate-certain-people

[9] Front-Line Pembrolizumab Is Promising Alternative to Chemotherapy for Advanced Gastroesophageal Junction and Gastric Cancers, Retrieved June 1, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/front-line-pembrolizumab-promising-alternative-chemotherapy

[10] Five-Year Survival Data for Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) from First KEYNOTE Trial at 2019 ASCO Annual Meeting, Retrieved June 1, 2019, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/five-year-survival-data-mercks-keytruda-pembrolizumab-advanced-non-small-cell-

[11] Bristol-Myers Squibb Announces First Presentation of Results for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combination in Advanced Hepatocellular Carcinoma at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://news.bms.com/press-release/asco19/bristol-myers-squibb-announces-first-presentation-results-opdivo-nivolumab-plus

[12] Imfinzi is the only immunotherapy to demonstrate overall survival at three years in unresectable Stage III non-small cell lung cancer, Retrieved June 2, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-is-the-only-immunotherapy-to-demonstrate-overall-survival-at-three-years-in-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer02062019.html

[13] Seattle Genetics and Astellas Announce Antibody-Drug Conjugate Enfortumab Vedotin Produced Tumor Response Rate of 44 Percent in Patients with Most Common Type of Advanced Urothelial (Bladder) Cancer, Retrieved June 3, 2019, from https://seattlegenetics.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/seattle-genetics-and-astellas-announce-antibody-drug-conjugate

[14] Novel Targeted-Antibody Treatment Produced Responses in Nearly Half of Patients With Advanced Urothelial Cancer, Retrieved June 3, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/novel-targeted-antibody-treatment-produced-responses-nearly

[15] Amgen Highlights The Versatility Of The BiTE? Immuno-Oncology Platform In Multiple Tumor Types At ASCO 2019, Retrieved June 2, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-highlights-the-versatility-of-the-bite-immuno-oncology-platform-in-multiple-tumor-types-at-asco-2019-300860251.html

[16] BiTE? Antibody Construct, Retrieved June 2, 2019, from https://www.amgenscience.com/items/bite-antibody-constructs/

[17] Updated Results of Studies in Advanced Cervical Cancer and Melanoma Support Long-Term Efficacy of Iovance Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy. Retrieved May 31, 2019, from http://ir.iovance.com/phoenix.zhtml?c=254507&p=irol-newsArticle&ID=2400232

来源：药明康德