病毒清除验证指导原则及国内外申报差异_医药

2019

04/12

11:50

生物制品圈医药

生物药在我国已经形成“燎原之势”，各种生物仿制药、创新药的研发、生产不断地出现在市场上。根据《药品注册管理办法》的要求，由人的、动物的组织或者体液提取的制品、动物源性单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品，尚需增加病毒灭活工艺验证资料。

2017年，国家食品药品监督管理总局发布了《药品生产质量管理规范》生化药品附录的公告（2017年第29号），作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件。

《生化药品附录》（以下简称《附录》）进一步对生化药品的范围进行了规范。生化药品是指从动物的器官、组织、体液、分泌物中经前处理、提取、分离、纯化等制得的安全、有效、质量可控的药品。主要包括：蛋白质、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及辅酶等。

《附录》的第五章部分对病毒去除/灭活及验证的必要性、适用性、有效性等提出具体的要求，明确基于风险控制原则，结合品种特性和原材料来源，采用有效去除/灭活病毒工艺步骤和方法。病毒去除/灭活的同时，不应对产品质量有不良影响。在生产工艺发生变更时，应重新评估病毒去除/灭活工艺的适用性。并且病毒去除/灭活验证不能代替原材料及生产过程的质量管理要求。

《附录》中提到“病毒去除/灭活工艺的有效性验证可参照有关病毒去除/灭活技术方法和指导原则等相关规定。”这里提到的“有关原则”大多数参考药品评审中心2007年发布的《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》（以下简称一般原则）以及2002年发布的《血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则》。

在《一般原则》中，指出了病毒安全性控制的迫切性以及适用范围，对病毒污染的可能来源进行分析，根据病毒的不同来源采取不同的控制和检测方法，并对病毒去除/灭活验证研究及有效工艺步骤的评价提出基本原则和方法。

在国内进行新药申报时提交的病毒清除验证以《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》及《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》为主。如果需要在国外申报或中外双报，则需以《ViralSafety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Linesof Human or Animal Origin》、《Pointsto consider in the characterization of cell lines used to producebiologicals》、《Guidelineon Virus Safety Evaluation of biotechnological InvestigationalMedicinal Products》为主。

指导原则的不同必然造成国内外申报存在一些差异，具体主要有以下三个方面：

1、指示病毒的差异

国内的指导原则要求比较详细具体，明确指出了病毒的类型。规则要求：“一个典型的验证研究所选择的病毒，至少应包括单链和双链的RNA及DNA、脂包膜和非脂包膜、强和弱抵抗力、大和小颗粒等病毒；去除/灭活技术方面可根据采用的具体方法选择恰当的适宜病毒，例如SD法可选用脂包膜病毒，膜过滤法可选用粒径小的病毒，加热法可选用脂包膜和非脂包膜病毒，低pH孵放法可选用对理化因素比较耐受的指示病毒等。”

当然，选择指示病毒的核心需要以生物组织原材料、种子细胞或组织原材料匀浆、培养细胞结束时的混悬液中可能出现的污染病毒为主，结合能够用于评价验证效果的指示病毒的可获得性与相关培养试验条件进行合理选择。

国外规则没有写明病毒的具体要求，仅要求尽可能选择污染产品最相似的病毒进行验证，即特异性指示病毒；同时需要关注理化性质较宽的非特异性病毒。没有像CFDA中那样详细描述病毒的特点。