上科大研究团队破解首个卷曲受体三维结构，为遗传眼病治疗提供新思路

近日，上海科技大学iHuman研究所/生命科学与技术学院徐菲课题组成功解析了首个人源卷曲受体（Frizzled-4）的三维精细结构，并在国际顶尖学术期刊《自然》上发表。该论文的通讯作者、上海科技大学iHuman研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授徐菲在本报记者采访时表示，很兴奋能抢在其他国际同行前第一个实现对Frizzled-4结构解析的突破，这个突破或有可能为一种新生儿的遗传眼病治疗绘制新的“战略图”。

从零开始挑战新兴研究领域

我们的眼睛能看、鼻子能闻、舌头能尝，是因为在人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体（以下简称“GPCR”），其功能相当于细胞的“信号兵”，负责细胞间的信息交流。而一旦它失调，也将会导致疾病的发生，所以，对GPCR结构的研究和新报道近几年层出不穷，目前市场上超过30%的在售药物都以GPCR为靶点。然而，在这样一个热门的研究领域，研究者们对一种与多种人类疾病包括癌症有关的GPCR——卷曲受体（Frizzled）的跨膜结构域的了解仍然是空白，从而使得对该区域的药物设计等也没有合适的研究基础。

早在2013年底，徐菲就着手建组团队开始研究卷曲受体，该论文的第一作者杨仕璠是她的第一个博士后，他于2014年7月前后加入徐菲的课题组，然后就开始独立展开此课题的研究。对于徐菲课题组来说，这是一个从零开始的研究，“对于GPCR，我们课题组已经有成熟的研究方法，但对于卷曲受体，我们是从查阅文献去了解它的生物学功能性开始的，杨仕璠在进组之前也完全没有做过相关的研究工作，但他本人也想做一个有挑战的课题。”徐菲如是说。

奋战三年无果 依然选择坚守

尽管对卷曲受体结构的解析还是空白，但对该领域的研究竞争却非常白热化。徐菲告诉记者：“我知道的就至少有三四个课题组也在做卷曲受体结构的研究，包括美国斯坦福大学的两个课题组、英国剑桥大学的一个课题组，而且他们都有一些前期的研究作为基础，所以在整个研究我们会比较强调速度，还是挺担心被别人抢先报道的。”

虽然对于研究展开的难度有足够充分的预计，但是到2017年初，三年的科研探索仍然没有实质进展。做了成百上千个实验，实验数据一直在显示，可能可以获得一个理想的晶体，然而，随着三年时间的流逝，博士后的最后出站时间越来越临近，论文第一作者杨仕璠必须作出一个选择：是继续苦战一年可能依然一无所得，还是选择在此刻放弃？

柳暗花明 两度大修改终获突破

最后，杨仕璠顶住压力决定再延一年博士后。幸运的是，不久实验室终于传来柳暗花明的佳音：2017年9月底前后，课题组向《自然》投出了论文的第一稿。“对于第一稿，评审委员给出了一些修改建议，我们花了大概五个月的时间，并找了新的合作者，补充做了大量功能性的实验，到第二稿的时候，虽然和第一稿已经有了很大的差别，但评审委员认为还需要再补充一些内容，不过和第一次修改的时候相比，我们已经心里更有底了，我们也希望论文能更完美，于是又花了三四个月，对每一个评审委员提出的问题都通过实验数据尽量去做了回答，终于在第三稿获得了三位评审委员一致通过，大概在今年7月10日的时候，我们收到了同意刊发的正式通知，非常兴奋！”徐菲说。

徐菲告诉记者，10个卷曲受体在结构上比较接近，突破了一个就意味着其他9个的结构也有可能在较快的时间内获得借鉴能够突破；另外，在10个卷曲受体中，只有Frizzled-4和一种家族性的视网膜渗透性病变（FEVR）相关，这种病早期用肉眼无法发现，如果错过了治疗时机，可能会致盲，给孩子和家人带来终生遗憾，而解析了Frizzled-4的结构，有可能为这种常见于新生儿的遗传眼病治疗提供新思路，所以，“无论是对自己课题组的工作，还是对国际上其他做卷曲受体的一些研究组而言，这个突破都只是一个起点，而不是一个终点。”徐菲说。

来源：广州日报

来源：广州日报   作者：周裕妩