FDA发布最新临床试验改革指南（草案）

前几天，我们介绍了FDA局长Scott Gottlieb博士关于临床试验改革的最新讲话。讲话中，Gottlieb博士提到将推动无缝临床试验的开展，以求加快新药上市的步伐。也正如其讲话中提到的那样，FDA日前出台了一项关于“first-in-human”临床试验的指导性文件，征求多方意见。在这个文件中，我们得以一睹FDA对于临床试验改革的具体设想。

新型临床试验的设计

在我们熟知的临床试验阶段中，1期临床试验的目的是确认在人体内，某款在研新药的药代动力学情况，以及和剂量上升有关的副作用。如果可能的话，获得早期疗效的证据也是好的。因此在试验的设计与进行上，我们需要确保获得关于药代动力学和药理学的足够信息，才能指导后续设置严格对照、检测安全性与疗效的临床试验。一般来说，1期临床试验招募的患者数目在20-80名左右。

而在本次指南中，FDA提出了一个叫做FIH多扩大队列试验（FIH Multiple Expansion Cohort Trials）的概念。根据FDA的定义，这是指一类first-in-human（即FIH）的临床试验，且使用起始剂量递增的单一方案。此外，它还需要包括3个或以上的额外患者队列，每一个队列都应有具体的研究目标。这些目标可以包括对抗肿瘤活性的评估、在特定人群（如老年人或儿童，或是器官功能受损的患者）内对安全性剂量的评估、评估其他剂量、寻找和其他抗肿瘤药组合使用的剂量、或是预估潜在生物标志物的数值。FDA也指出，一般而言，队列与队列之间的疗效比较并不会在计划之内，除非在最初的方案设计中，包含了预先设定的随机分组与分析。

机遇与风险

本次指南中提到的FIH多扩大队列试验，其目的就是为了将不同阶段的临床试验无缝连接，加速药物研发。一旦获得潜在能带来疗效的剂量信息，研究人员就可以计划启动独立的队列，并在该队列中进行通常在2期临床里才会检验的临床目标（比如抗肿瘤疗效）。FDA在文件中指出，只要有一些安全性的评估，哪怕尚未分析代谢和药代动力学的数据，都可以开启这些队列。FDA指出，其目标是“让高度有效的药物尽快来到患者身边”。

FDA也考虑到了加速流程带来的潜在风险。因为这些试验动辄会招募成百上千人，但使用的药物其安全性并没有得到完全的阐明，疗效也未知，因此FDA要求研究人员们建立一个全新的临床试验框架，方便数据的收集，实时评估和分享新出现的数据。这样一来，我们就能及时知晓最新的安全性信息。通过这些措施，FDA期望能对患者进行最大的保护，将风险降到最低。

此外，FDA也指出，由于在新框架下，试验取得的数据还较为初步，因此存在错误解读的可能，这也会带来计划外的额外分析。举例来说，研究人员可能被要求进行队列之间的比较，寻找合适的剂量，或是基于生物标志物筛选患者群体。这些分析可能会延缓临床开发进程，因此也需要注意。

队列研究目标的思考

我们在前文中提到，每一个单独的队列都应有自己具体的研究目标。根据这些研究目标，研究人员应当仔细地设计其中的要点，这包括了具体的终点、数据监管计划、以及样本大小等统计学考量。除此之外，FDA在本文件中还列举了一些其他的潜在考量，供研究人员参考。

2期临床剂量的安全性：想要进一步评估剂量安全性的队列，应当考量从剂量上升研究中获得的安全性与药代动力学数据。如果之前出现了限制剂量的潜在致命毒性，在进行临床试验扩大之前，确认推荐的2期临床剂量或许是需要的。

评估初步抗肿瘤活性：研究人员应当在每一个人群中都考虑潜在的药物作用机理与风险。此外，研究人员还应当制定好统计分析的计划，介绍如何制定最大样本量、在缺乏疗效的情况下中止试验的规则、以及如何减少患者对无效药物的暴露。与此同时，研究人员也应该不断更新安全性的数据。

评估药代动力学与药效学：这些队列应当考虑的内容包括食物带来的效应、器官失调的影响、以及和药物的相互作用。

进一步确认剂量：研究人员应该考虑对两种或以上的剂量进行随机分组，并给出样本大小的选择理由。现有的安全性、活性、药代动力学信息也应被包括在内。

发现生物标志物：研究人员应该给出使用特定生物标志物的理由，并使用已经过验证的体外诊断（IVD）技术。同时，研究人员需要明确获取肿瘤样本的手段、以及后续的测试研究计划。FDA可能会要求研究者递交IVD的分析验证结果，以明确临床试验的结果是否能得到解读。

评估药物产品的变化：如果在试验中出现配方的改变，或是药物经历了重要的生产变动，研究人员需要附上特定的文件，以介绍他们将如何确认药物的质量有没有出现明显变化。基于分析结果，FDA可能会建议研究人员递交全新的IND来测试新配方。

评估多种药物：无论是和已获批的药物联用，还是和另一款在研新药联用，只有两款药物都取得初步安全性与活性数据后，才能启动该队列。此外，研究方案中也应包括将这几款药物进行联用的理由。

评估儿童群体中的药代动力学、耐受性、以及活性的初步证据：如果一款新药的机制表明它有望治疗儿童癌症，该队列就值得认真考虑。其中需要的信息包括具体的毒性监管计划、药代动力学的评估计划、以及药效学的研究目标。

安全性的考量

在本文件中，FDA在安全性考量方面，也做了四点补充。

第一点是关于安全性的监控与报告计划。研究者必须确保对研究有合适的监控，并确保研究与IND中的计划和方案一致。为了确保安全性，研究者需要建立一个系统的方法。一旦出现严重的安全问题，就需要做快速的沟通。在IND方面，也应当包含一个总结安全性数据的计划。一旦发现新的安全性问题，就应当进行定期评估和递交，以对方案中的一个或多个队列进行修改和调整。

第二点是关于独立的安全评估委员会。该委员会必须能根据复杂的研究方案，评估试验的安全性。具体来说，委员会的责任应涵盖对安全性报告的分析、汇总所有的副作用、以及向IND申请者提供方案修改的建议，减少患者风险。

第三点是建立机构审查委员会或独立的伦理委员会。只有在得到委员会的通过后，一项临床试验才能启动。此外，该委员会必须全程对临床试验进行审查。而为了符合审查的要求，研究人员也必须提供积累的安全性数据等信息。

第四点是知情同意文件。每当临床试验中产生新的信息，并可能会影响到患者志愿参与剩下的临床试验时，必须更新患者的知情同意文件。FDA可能会要求递交原始文件和所有的更新文件，以确保患者知情。

方案细则和与FDA的沟通

对于FIH多扩大队列试验，FDA指出其方案应包括标准临床试验的所有元素。此外，研究人员还可以考虑是否需要更多的细节内容，使得FDA与其他机构（如机构审查委员会）能更好地评估患者的风险、以及单个队列的目标。

FDA指出，由于在新的框架下，会出现短期内的大量患者招募，因此对于患者管理可能会出现一定的挑战。如果不能提供足够的信息以确保患者的安全，临床试验可能会被暂停。

具体而言，FDA将方案分成两块进行讨论。第一块是初始递交的方案，如IND的递交。除了应有信息外，初始方案还应包括对每个队列采用剂量的详细计划，信息流的具体模式（如数据收集、分析、以及传播），和中期安全性与疗效结果递交的计划。

第二块是对现有方案的增补。它应包括对所观察到的副作用的详细总结，非临床的毒理或药效数据，以及更新的知情同意文件。

而为了提高沟通的效率，FDA也提出了几点关于沟通的建议：

研究人员必须在执行FIH多扩大队列试验前，与FDA进行pre-IND的会议，讨论研究计划。在最初的IND递交时，研究人员必须明确注明该试验是否属于本文件中提出的这一新类型。

研究人员需要在递交任何增补方案的48小时前，通过邮件或电话通知项目管理人员。

FDA强烈建议研究人员们在计划启动增补方案的30天前告知FDA，以进行安全性审核。

在IND递交的30天内，FDA或研究者可要求进行电话会议，对增补方案进行讨论。

总结

正如FDA所言，该文件的目的是为“first-in-human”的临床试验提供设计和指导原则，以求加快癌症药物（包括生物药）的开发流程。总结来说，新型的临床试验将包括多个同时进行的研究队列，每一个队列都能回答特定的研究问题，譬如新疗法的安全性、药代动力学、以及抗肿瘤活性。

在加速新药开发进程的同时，FDA也意识到了加快流程可能带来的潜在风险。因此，FDA制定了一系列细则，让研究人员明确如何确保患者的安全。FDA期待该指南能为医药公司、学术界、以及公众提供所需要的信息与建议，并成为进一步探讨的起点。

我们期待在新的框架下，临床试验在保障安全性的同时，其效率能得到大幅提高，早日让更多新药来到患者身边。

参考资料：

[1] Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry, Retrieved August 14, 2018, from https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM616325.pdf

[2] FDA局长最新讲话：临床试验改革势在必行！， 药明康德微信公众号（WuXiAppTecChina）， Retrieved August 14, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/_4cEIQIX1dXM-M88FKUyRg

来源：药明康德

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