Nature重磅：CAR-T细胞治疗儿童ALL最全面临床治疗和毒性管理指南发布

距离美国FDA批准全球首个CAR-T细胞产品治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)已经将近一年了。

今天，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员和儿童急性肺损伤和脓毒症调查协作网(PALISI)在《Nature Reviews Clinical Oncology》上在线发表了该细胞疗法的临床指导方针，概述了各领域的主要专家在确定与治疗相关毒性的早期征兆和症状方面所取得的经验教训，并详细介绍了管理这些症状的方法。

而早在2017年，MD安德森癌症中心在《Nature Reviews Clinical Oncology》发布过成年患者接受CAR-T细胞治疗临床指南。

但是，针对儿童和青少年接受CAR-T细胞治疗毒副作用早期反应和症状，应当遵循儿科疾病特殊监护管理，包括针对患儿父母和照顾者的医疗护理规范指导建议。

目前，随着CAR-T细胞疗法的应用越来越广泛，治疗指南、多学科工作人员的综合培训以及其他措施理应跟上步伐，以对这种新疗法可能产生的毒性进行很好的管理。

作为在美国乃至全球皆享誉盛名，多次被评为美国最佳癌症研究机构，也是公认的全球最好的肿瘤医院。MD安德森癌症中心的CAR-T治疗相关毒性(CARTOX)项目与PALISI以及造血干细胞移植(HSCT)分组共同合作，建立了接受CAR-T细胞治疗的儿童ALL患者的综合指导方针。

患者选择和评估

患者不应有感染失控或活动性GvHD(移植物抗宿主病)的证据

患者近期不应接受供体淋巴细胞输注治疗

以前接受过同种异体造血干细胞移植免疫抑制的符合条件的患者，在自体白细胞分离前不应接受免疫抑制

自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞生产，绝对淋巴细胞计数> 100 cells/?l可以被接受(> 500 cells/?l通常是首选)，但这种变化取决于制造方的指导方针

尽早转介财务咨询

获得同意(并在适当的情况下获得孩子同意)

传染病筛查(如乙肝病毒HBV表面抗原、抗乙肝病毒核心抗体、抗丙肝病毒HCV抗体、抗HIV-1、抗HIV-2抗体，或使用HIV、HBV、HCV三核酸检测)

化疗清除淋巴细胞前

身体检查和对感染和器官毒性筛查的间隔评估

初级疾病评估，例如，通过腰椎穿刺、骨髓穿刺和活检，PET-CT成像

妊娠试验，视病人病情并确认身高和/或体重没有实质性的间隔变化

记录胎心率基线、血压、情绪、认知和发育状况

建立中心静脉导管或外周静脉插入中心静脉导管(PICC)

细胞治疗和anti-IL-6治疗(如适用)确认同意

神经学家以脑成像(MRI或CT扫描没有对比)为基础进行基线评估和/或开始用左乙拉西坦(levetiracetam)用于癫痫预防

CAR-T细胞输注之前

确认没有不受控的感染；如果观察到不受控感染的迹象，则延迟注射

考虑为CAR-T细胞治疗建立一个电子病历卡

获得生命体征基线

确保氧气、吸入泵和紧急药物(如肾上腺素)随时可用

至少有两个在CAR-T细胞治疗方面有专长的医护人员应该检查注射顺序和CAR-T细胞产品信息

预用药不应包括常规的类固醇注射

不使用白细胞分离滤过器输注

注意与输液有关的并发症的管理指南

根据制造商、协议和/或机构准则进行产品输注

密切观察病人输注后是否有与输注有关的反应

根据具体的CAR T细胞产品的毒性概况、患者的临床特征(在细胞输注前后评估)、社会心理支持系统和机构门诊基础设施，决定住院还是门诊监控

输注结束后的检测

每日病史与身体检查

根据儿科患者的机构指南(预用药不包括皮质类固醇)每日全血细胞计数和输血

弥散性血管内凝血(凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、纤维蛋白原和D-二聚体试验)的每日监测

每日监测肿瘤溶解综合征(TLS)与基础代谢功能检查试验组合，镁，磷，尿酸和乳酸脱氢酶的测量，视病人病情并提供TLS预防

每日分析血清肝酶、白蛋白和分解胆红素水平

血清C反应蛋白和铁蛋白每日监测细胞因子释放综合征(CRS)和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

传染病(病毒、细菌、真菌和寄生虫)预防，包括耶氏肺孢子虫(视情况而定)

不要常规服用皮质类固醇(包括预用药)。

CRS和CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES)每12小时或更频繁的的临床状态变化(门诊管理，考虑看护)

确保anti-IL-6治疗对于细胞治疗的医生是可获得的

根据不良事件通用术语标准(5.0版本)进行器官毒性监测和分级

左乙拉西坦(10 mg/kg，每次最多500毫克)预防癫痫，CAR-T细胞输注后，每12小时用一次药，持续30天。

住院医嘱(包括经历CRS和/或CRES毒性的病人)

每4小时检查生命体征(包括脉搏血氧饱和度)

强烈考虑连续心肺监护并考虑使用遥测系统(监测缺氧和节律紊乱)

出现以下情况，迎通知治疗和/或主治医师：

体温＞38°C，并进行血培养、尿液分析、尿培养和胸部X线检查，并考虑使用广谱抗生素(尤其是中性粒细胞减少的患者)。

心率或呼吸频率高于或低于年龄特定的正常范围和/或基线值(睡眠和清醒状态的设定范围)

1～10岁的患者，收缩压(SBP)＜(70 + 2 × 年龄)；大于10岁的患者，SBP＜90 mmHg；年龄小于1岁的婴儿，SBP高于或低于年龄特定的正常范围和/或基线值。

室内空气氧饱和度＜92%

根据年龄和体重的异常尿量(即8小时无尿或每小时< 1 cc/kg或每小时>5 cc/kg)

任何级别的CRS或CRES或精神状态的任何改变(如易怒或震颤)

血清肌酐水平的上升趋势或肝功能检查结果的损害

Box 2  儿科患者常用的桥式化疗方案

全身化疗

每日静脉滴注阿糖胞苷300 mg/m2和依托泊苷150 mg/m2 ，持续3～5天，在阿糖胞苷用药24或48小时后(如果患者对PEG过敏，或肌内注射欧文氏菌属天冬酰胺酶25000 units /m2)，有无一个剂量的聚乙二醇(PEG)ylated天冬酰胺酶2500 units /m2(iM,肌内注射)

静脉注射长春新碱1.5 mg/m2(最大剂量2 mg)，每周4次，每日地塞米松6 mg/m2(静脉或口服)，持续5天。

减毒VAD：1.5 mg/m2(最大剂量2 mg)，每周4次，每日地塞米松6 mg/m2(静脉或口服)，持续5天，静脉注射阿霉素50 mg/m2(仅在第一周用单剂量)。

连续每日口服6-巯基嘌呤50 mg/m2

连续每日羟基脲(可滴定剂量为每天口服15至50 mg/kg)

减毒的FLAG：每日静脉注射氟达拉滨25 mg/m2和阿糖胞苷2 g/m2，均持续2-5天，然后每天服用5 ?g/kg非格司亭，直至绝对中性粒细胞计数达到> 1,000 cells/?l连续2天或直至淋巴细胞清除开始前一天

静脉注射环磷酰胺1,000 mg / m2(单剂量)和每日阿糖胞苷75mg/m2 ，持续4天；可根据医生的判断，每天加入6-巯基嘌呤60 mg / m2，连续14天

对于患有费城染色体(Ph)阳性或Ph样急性淋巴细胞白血病的患者，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可作为单药治疗或与化疗联合使用

鞘内化疗(鞘内甲氨蝶呤单药治疗或三联鞘膜内疗法)

年龄0–0.99岁：甲氨蝶呤7.5 mg有无氢化可的松7.5 mg和/或阿糖孢苷15 mg

年龄1–1.99岁：甲氨蝶呤8mg有无氢化可的松8 mg和/或阿糖孢苷16 mg

年龄2–2.99岁：甲氨蝶呤10mg有无氢化可的松10 mg和/或阿糖孢苷20mg

年龄3–8.99岁：甲氨蝶呤12mg有无氢化可的松12 mg和/或阿糖孢苷24 mg

年龄≥9岁：甲氨蝶呤15mg有无氢化可的松15 mg和/或阿糖孢苷30 mg

关于治疗中断时间的一般建议

TKIs和羟基脲必须在CAR-T细胞输注之前72小时停止。

在CAR-T细胞输注前1周必须停止的药物：长春新碱、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、甲氨蝶呤≤25 mg/m2、阿糖胞苷≤100 mg/m2以及天冬酰胺酶(non-PEGylated)。

在CAR-T细胞输注前2周必须停止的药物：氯法拉滨、阿糖胞苷＞100 mg/m2、蒽环类、环磷酰胺以及甲氨蝶呤≥25 mg/m2。

聚乙二醇化天冬酰胺酶必须在CAR-T细胞输注前4周停止。

在CAR-T细胞输注前1周内停止中枢神经系统预防治疗

Box 3清除淋巴细胞的化疗方案在儿科患者中的应用

环磷酰胺加氟达拉滨

环磷酰胺900 mg/m2(单剂量)和每日氟达拉滨25 mg/m2，连续3天

环磷酰胺30–60 mg/kg(单剂量)和每日氟达拉滨25 mg/m2，连续3天

环磷酰胺30–60 mg/kg(单剂量)和每日氟达拉滨25 mg/m2，连续5天

环磷酰胺500 mg/m2，连续2天和氟达拉滨30 mg/m2，连续4天

环磷酰胺300 mg/m2，连续3天和氟达拉滨30 mg/m2，连续3天

环磷酰胺+依托泊苷

每日环磷酰胺440 mg/m2，持续2天和每日依托泊胺100 mg/m2，持续2天

环磷酰胺2–4 g/m2(单剂量)和每日依托泊胺100 mg/m2，持续3天

CVAD A

第1到3天，每12小时，环磷酰胺300 mg/m2，第3天长春新碱1.5mg/m2 (最多2 mg)和阿霉素50 mg/m2

CVAD B

第1天甲氨蝶呤1 g/m2，第2到3天，每12小时，阿糖孢苷1 g/m2

阿糖胞苷+依托泊苷

阿糖胞苷300 mg/m2(单剂量)和依托泊胺150 mg/m2(单剂量)

环磷酰胺单一疗法

2–4 g/m2(单剂量)

1 g/m2(单剂量)

每12小时，300 mg/m2，持续3天

氯法拉滨

30 mg/m2，持续3天

Box 4 提出癫痫持续状态的管理算法

A算法：非惊厥性癫持续状态(NCSE)

评估循环-胸外按压、气道-开放呼吸通道和呼吸-人口呼吸(CAB)，并提供气道保护干预措施，提供高流量O2，并检查血糖水平。

静脉注射左乙拉西坦0.05 mg/kg(最多1 mg)；每5分钟重复一次(最大剂量为4次)以控制电图癫痫发作

静脉注射左乙拉西坦40 mg/kg(最多2500 mg)(除维持剂量外)

如果癫痫持续存在，将患者转移到儿科ICU(PICU)，并在10-20 mg/kg(最大1000 mg)的负荷剂量下静脉注射苯巴比妥。

施用皮质类固醇(详情见表3)

癫痫持续状态解决后，抗惊厥药物的维持剂量如下：

静脉注射氯羟去甲安定0.05 mg/kg(最大1mg)，每8个小时一次，3个剂量

静脉注射左乙拉西坦15mg/kg(最大1500mg)，每12个小时一次

静脉注射苯巴比妥1–3 mg/kg，每12小时一次

B算法：惊厥性癫持续状态(NCSE)

评估CAB并提供气道保护干预，管理高流量O2，并检查血糖水平

转移病人到PICU

静脉注射氯羟去甲安定0.1 mg/kg(最多2 mg)；控制癫痫发作后至少1分钟重复一次(最大剂量为2次)

静脉注射左乙拉西坦40 mg/kg(最多2500 mg)(除维持剂量外)

如果癫痫持续存在，在10-20 mg/kg(最大1000 mg)的负荷剂量下静脉注射苯巴比妥

施用皮质类固醇(见表3)

癫痫持续状态消退后的维持剂量如下：

静脉注射氯羟去甲安定0.05 mg/kg(最大1mg)，每8个小时一次，3个剂量

静脉注射左乙拉西坦30mg/kg，每12个小时一次或每12小时增加一次预防剂量10 mg/kg (to 20 mg/kg)(最大剂量为1500mg)

静脉注射苯巴比妥1–3 mg/kg，每12小时一次

癫痫发作的连续脑电图监测

Box 5 提出颅内压增高的管理算法

A算法：第1-2水肿期，脑脊髓开放压(CSF)＜20 mmHg，无脑水 肿证据

静脉注射乙酰唑胺15 mg/kg(最大1000 mg)，接着每12小时静脉滴注8-12 mg/kg(最大1000mg)；监测肾功能和酸碱平衡，每日1次或2次，并相应的调整剂量

B算法：第3-5水肿期的治疗，任何影像学都显示脑水肿的证据，或脑脊髓开放压(CSF)≥20 mmHg

根据4级CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES；见表3)的建议，使用大剂量糖皮质激素，以及以下治疗脑水肿的措施：

将床头抬高到30度的角度

在急性颅内高压治疗期间，换气过度使PaCO2(动脉血CO2分压)达到30–40 mmHg(或根据公认的机构指南紧急处理颅内高压)

20%甘露醇或高渗盐水(3%)的高渗疗法

甘露醇：初始剂量为0.5-1 g/kg；每6小时维持剂量0.25-1 g/kg(每6小时检查新陈代谢图和血清渗透压，如果血清渗透压≥320 OMM/kg或渗透压差≥40，则保持甘露醇)。

高渗3%生理盐水：初始剂量5 mL/kg，静脉滴注15分钟；维持剂量1 mL/kg每小时，达到目标血清钠水平150-155 mEq/l(每4小时检查电解质，如果钠水平>155 mEq/l，则保持输液)。

如果患者有奥马耶贮器(植入头皮下通过细管将药物泵入脑室的装置)，则将脑脊液引流至目标压力<20 mmHg

在脑电图上的阵发压抑形态，考虑神经外科会诊和静脉麻醉

每6小时进行一次代谢分析，每日头颅CT检查，并调整上述药物以预防脑水肿、肾衰竭、电解质异常、低血容量和低血压

综上，该指南汇集了CAR-T细胞治疗领域各专科专家，包括儿科重症监护学、临床药学、神经系统疾病和免疫治疗转化研究等，旨在为临床医生和儿科癌症专家提供临床参考建议，帮助他们为患者提供最佳治疗效果。

来源：医麦客

来源：医麦客   作者：小博