首个口服靶向组合疗法！诺华Tafinlar+Mekinist在欧盟获批在即

2018年08月03日，瑞士制药巨头诺华（Novartis）肿瘤管线近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布积极意见，推荐批准靶向抗癌组合疗法Tafinlar（dabrafenib，一种BRAF抑制剂）+Mekinist（trametinib，一种MEK抑制剂），用于III阶段BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者接受手术完全切除后的辅助治疗。在美国方面，该组合疗法于今年4月底获FDA批准，成为BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后治疗表现出显着临床受益的首个口服靶向组合疗法。

FDA的批准以及CHMP的积极意见，均基于III期临床研究COMBI-AD的积极数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了870例已完成手术完全切除且未接受抗癌治疗的III阶段BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤患者，评估了Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）组合疗法（n=438）或相应的安慰剂（n=432）用于术后辅助治疗的疗效和安全性。研究中，患者接受12个月的治疗，并根据BRAF突变（V600E vs V600K）及疾病阶段（IIIA vs IIIB vs IIIC）进行分析。该研究的主要终点为无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、无远端转移生存率（DMFS）、无复发生存（FFR）及安全性。

中位随访2.8年的数据显示，该研究达到了改善RFS的主要终点。具体数据为：与安慰剂组相比，Tafinlar+Mekinist联合治疗组疾病复发或死亡风险显着降低53%（HR:0.47[95%CI:0.39-0.58]；中位RFS：未达到 vs 16.6个月；p＜0.001）；安慰剂组3年无复发生存率为39%，Tafinlar+Mekinist联合治疗组为58%。值得一提的是，Tafinlar+Mekinist组合疗法在横跨所有患者亚组均表现出了RFS治疗受益，包括阶段IIIA、IIIB、IIIC黑色素瘤患者亚组。这些结果已发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

据估计，全球每年确诊大约20万例黑色素瘤新病例，其中大约一半携带BRAF突变。欧洲地区每年确诊大约6000例III期BRAF阳性黑色素瘤患者。III期黑色素瘤在手术切除后，由于癌细胞可能仍在体内残留，因此患者术后存在很高的复发风险。对高危黑色素瘤患者给予辅助治疗，可以帮助降低病情复发的风险。

Tafinlar和Mekinist分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员BRAF和MEK1/2，该信号通路的异常激活被认为在NSCLC、黑色素瘤及其他类型癌症的发病中发挥了重要作用。

在欧盟，Tafinlar+Mekinist组合此前已获批用于转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。在美国，该组合已获批用于BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后辅助治疗以及BRAF V600E突变阳性NSCLC的治疗。此外，Tafinlar和Mekinist也已获全球60多个国家批准，分别作为单药疗法用于不可切除性或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤的治疗。

特别值得一提的是，今年6月底，Array BioPharma公司的靶向组合疗法Braftovi（binimetinib，一种MEK抑制剂）+Mektovi（encorafenib，一种BRAF抑制剂）获美国FDA批准，BRAF V600E/K突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。业界认为，该方案上市后，将在晚期BRAF突变黑色素瘤细分市场，主要针对诺华的Tafinlar+Mekinist方案展开竞争。华尔街知名投行Jefferies认为，在这一细分市场，Braftovi+Mektovi组合方案可以比诺华的组合方案做的更好，后者在该市场的年销售额额大约为4亿美元。

原文出处：Novartis combination Tafinlar? + Mekinist? receives positive CHMP opinion for adjuvant treatment of BRAF V600 mutation-positive melanoma

来源：生物谷

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