CAR-T不是万能神药！_医药

2017

07/21

13:41

菠萝因子医药

上礼拜CAR-T疗法被FDA专家推荐，有望今年上市，受到了很多人关注，菠萝也做了介绍。但很快，我从兴奋转为担忧，因为多数人并不了解这个技术的局限，过于乐观。尤其当听说国内已经有人借机大肆炒作，我觉得有必要泼点冷水了。

今天通过回答读者比较关注的几个问题，来介绍一下CAR-T更多的细节。希望大家能理性看待，并且爱护这个有价值的新生事物。

1：CAR-T和魏则西用过的CIK疗法一样么？

完全不一样！

这两种疗法我都在《癌症.真相：医生也在读》这本书里写过。

CIK疗法不是伪科学，而是美国科学家在80年代提出的早期抗癌免疫疗法，很可惜，当时对免疫系统怎么抗癌完全不清楚，这种方法有很大缺陷。后来的大规模临床试验也证明了CIK无效（虽然有医生和患者都觉得有帮助，但没能通过客观试验的检验）。CIK早就被欧美研究者抛弃，而中国直到在魏则西事件后，才彻底叫停了这一类疗法。

我们现在知道，不同的免疫细胞功能不同，并不是数量多就行。CIK无效的主要原因就是输入的免疫细胞特异性太差，99%以上都是对抗细菌，病毒这类的，根本没有对抗癌细胞的能力。

而CAR-T则是在早期免疫治疗失败后，经过30余年研究改进，最近几年才被证明（对某些癌症）有客观临床疗效的最新一代细胞免疫疗法。

它的核心改进，就是要克服CIK的缺陷，而特异性输入针对癌细胞的免疫细胞！

临床试验证明，目前CAR-T对部分难治的血液和淋巴细胞癌症，包括急淋白血病，多发性骨髓瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤效果不错，值得关注。

2：CAR-T对实体瘤有效么？

目前没有任何临床证据。

有很多临床试验正在进行，但目前还没有数据，客观证明CAR-T对任何实体瘤有效。

事实上，昨天《科学转化医学》发表论文，公布了CAR-T在神经胶质瘤里的1期临床试验结果，这是CAR-T针对实体瘤开展的最早临床试验之一。结果比较让人失望，10位参加试验的患者无一缓解。

当然，这个试验的科学价值很大，让科学家获取了更多CAR-T这种新疗法的宝贵第一手临床数据，为未来改进CAR-T提供了线索。

CAR-T技术很复杂，发展也日新月异，我们当然不能说CAR-T不可能对抗实体瘤。但至少到目前为止，理论和试验数据都显示CAR-T治疗实体瘤比血液癌症难度大很多，任重道远。

如果现在有任何公司，宣传他们的CAR-T疗法100%确定可以治疗实体瘤，那一定是瞎扯。

遇到这种人，你应该问一句：“临床试验结果发表在哪里？”

记住，没有发表同行评议过的数据，不管公司CEO觉得咋样，都不能说确定有效！

3：CAR-T有副作用么？

有！而且是属于副作用风险比较高的一种。

目前临床走在最前面的是针对CD19这个靶点的CAR-T，很多不同公司都有，我们可以统一叫它们CART19。

刚才说了，CART19对一些难治的血液系统癌症效果非常不错，Emily Whitehead这样的小女孩就是因为它而获得了新生。

但CART19绝不能瞎试，因为它的副作用和疗效一样明显。主要有三个：细胞因子风暴，神经毒性和B细胞缺失。

前两个副作用都曾直接导致患者死亡。

细胞因子风暴是由于CAR-T免疫细胞大面积攻击并消灭癌细胞后，身体内出现的剧烈免疫反应。这可能非常严重，最开始尝试CAR-T的患者甚至有的死在了这上面。幸运的是，现在已经有比较好的控制方法，不再致命了。

神经毒性也是CART19常见副作用，多数并不致命，但有个别患者会非常严重。最近一年，JUNO和KITE两家领先的CAR-T公司先后出现患者因神经毒性死亡。

B细胞缺失。这是CART19特有的副作用，原因是CART19能力非常强，不仅干掉表达CD19蛋白的癌细胞，还会随便干掉表达CD19的正常B细胞。因此，患者会不同程度缺失B细胞，无法产生抗体。而且这种缺失可能是终身的。患者需要定期输入免疫球蛋白，以防感染。

因此，CAR-T绝不是应该随便用的。

4：CAR-T贵么？

非常贵！

据估计，CAR-T如果上市，定价可能高达60万美金左右，和骨髓移植类似。

它如此昂贵的原因，除了前期高额研发费用，还有就是本身成本特别高。

每位病人的CAR-T治疗需要完全定制，从收集免疫细胞，到用基因工程引入新蛋白，到扩增细胞，再到回输给患者，整个过程异常复杂，对质检要求极高，如果出现污染，后果不堪设想。

据估计，在美国每位患者成本就高达几十万美元。所以，即使定价60万美元，从经济上来讲，CAR-T疗法依然可能只是赔钱赚吆喝。

在中国，定价应该会低一些。但CAR-T由于本身成本很高，因此决不可能太便宜，很可能会需要几十万人民币。

如果CAR-T很便宜，只有一种可能：操作粗糙，质检不严格。这样的CAR-T，效果肯定要大打折扣，甚至可能很危险。

5：刚诊断急淋白血病，应该直接考虑用CAR-T么？

我个人反对。

原因就是上面提到的两点：副作用大，价格昂贵。

CART19如果在美国上市，针对的会是难治或者复发的癌症，也就是说，其它疗法都不行的患者才会推荐用CAR-T。

CART19目前对儿童急淋白血病患者效果最好。但是，这些患者多数根本无需用CAR-T。用更便宜，更安全的化疗加上骨髓移植，70%-90%的患者都能被治愈，何必冒险用CAR-T呢？

CAR-T目前最大的价值，是它给剩下那30%原本绝望的患者带来了新希望，而且是治愈的希望。但新诊断患者，还是应该优先考虑更便宜，更安全的办法。

6：中国有CAR-T么？

有的。至少几十家，但水平层次不齐，差异巨大。

中国有认真做CAR-T的公司，但也有不少完全是跟风，并没有核心技术，纯粹为了讲故事融资。

整体来看，中国绝大多数公司在质量控制和疗效上，目前还和美国领先的公司有明显差距。

比如，同样用CART19治疗难治型儿童白血病，美国公司可以达到80%左右完全缓解，在1年后，依然有60%左右不复发。我还没有听到任何中国公司能到这个水平。一些医生朋友也告诉我，他们使用国产CART19的有效率和持续性，都和国外报道结果有不小差距。

CAR-T技术异常复杂，可以改进的地方很多，中国公司有可能迎头赶上，做出更好的疗法。比如，最近有个大新闻，南京传奇生物科技公司开发的针对多发性骨髓瘤上BCMA蛋白的CAR-T（叫LCAR-B38M），早期临床试验有效率居然高达100%，超过了美国公司，让世界震惊。

中国公司是CAR-T技术的后来者，很多公司都说要“弯道超车”，但前提是知道弯道在哪儿，而且有一辆比别人好的车。

7：其它的免疫细胞疗法靠谱么？

在CAR-T成功后，各种各样的细胞免疫疗法如春笋般涌出，都说自己是最好的疗法。到底谁靠谱呢？

我也不知道。

但是希望大家记住一点：不管公司讲什么故事，不管在中国还是美国，目前所有细胞免疫疗法都没有上市，都还在临床试验阶段！

大家应该认为，这些疗法无论疗效，还是安全性都是未知的！

千万要小心。

我不知道现在中国情况如何，但我一直坚定地认为，进行临床试验的疗法是不应该收费的！

如果没有被验证的东西就可以打着“临床试验”的旗号，堂而皇之挣钱，那何必费劲去开发靠谱的东西呢？

这种环境下，真正好的技术根本无法被筛选出来，劣币驱逐良币，慢慢的市场就被无效的疗法占据了。

写在最后：

毫无疑问，CAR-T是近年来科学上，临床上的巨大突破，给大家提供了无限的想象力，推动了一系列新型免疫疗法进行临床试验，但目前它的成功还局限在少数血液系统癌症中。

大家在为科学喝彩的同时，也要保持清醒的头脑，千万不要被忽悠了。

CAR-T的研究还在全世界热闹地进行。希望在大家的努力下，能降低CAR-T的毒副作用，能降低它的价格，更重要的，能早日迈过实体瘤这个坎，惠及更多患者！

参考文献：

1: Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N Engl J Med. 2016 Mar 10;374（10）：998.

2: Managing Cytokine Release Syndrome Associated With Novel T Cell-Engaging Therapies.Cancer J. 2014 Mar-Apr;20（2）：119-22.

3: A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma. Science Translational Medicine 19 Jul 2017

4: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-pivotal-ctl019-6-month-follow-data-show-durable-remission-rates

5: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-car-t-cell-therapy-ctl019-unanimously-10-0-recommended-approval-fda

6: http://www.fiercebiotech.com/biotech/asco-dark-horse-nanjing-legend-biotech-shines-promising-car-t-data

医谷链

《诺华疗法获FDA专家10:0一致投票推荐，或将迎来全球首个获批的CAR-T疗法上市》

《评估诺华CAR-T疗法，FDA委员会考虑的7大问题》

来源：菠萝因子

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