儿科癌症药物的过去、现在与未来

提到癌症这个词，人们普遍会联想到的是老年人，很多人都不会想到儿童时期也会得癌症，事实上却是如此，更甚的是癌症已经成为儿童死亡的最主要因素之一(仅次于意外事故)，据统计全国每年有4万儿童被查出来患有癌症。

儿童癌症中最常见的是急性淋巴细胞性白血病，神经母细胞瘤，神经细胞癌等脑部及其他中枢神经系统的肿瘤。由于治疗手段和药物的发展，儿科癌症的5年生存率已经从几十年前的50%上升到80%，其中白血病和淋巴瘤的病情已经能够得到很好的控制，但是大脑以及其他神经系统的肿瘤的死亡率仍然很高，这是未来药物研发所需解决的难题之一。

儿科癌症的传统疗法

儿科癌症通常的治疗方法包括手术治疗、化疗以及放疗，在多数情况下需要几种治疗方法联合治疗。同成年人的癌症相比，大多数的儿童时期的癌细胞生长更为快速，这和儿童处于生长发育期相关，因此大部分情况下儿童的化疗效果要比成人好，因为化疗的机制主要就是针对快速增长的细胞，但是同时副作用也很大，尤其对于还未成年的儿童代价就显得更大了：这些副作用将会影响儿童正常的生长和发育，同时也会增加以后二次患癌的几率。

10年前人们对儿科癌症的机制以及它与成人癌症有什么区别并不了解。通常情况下儿科癌症的药物都是非标签使用的，也就是并不区分儿科和成人，一般直接将成人的用药用在儿童的身上，通常药物进行的临床研究都是在成年人身体上进行的，专门针对儿童的临床研究在10年前不可想象，这些药物并没有被批准可以用在儿童的身上，由于儿童与成年人的体质差异较大，在成年人身上有效的药物并不一定能够应用到儿童身上，因此这种用药有一定的盲目性，用药风险较大。

儿科癌症药物近年来的发展

近年来人们对儿科癌症的重视及研发投入不断的加大，在欧美国家有专门的法律法规指导儿科药物的研发，同时设有专门儿科癌症研究机构和基金，这促使着的越来越多的儿科癌症临床研究的进行。人们了解到成年人的癌症和儿科癌症有着许多重要的区别，有了这些认识，临床医生可以更好地应用现有的药物来治疗儿科癌症，同时更适当的应用化疗放疗等手段(同治疗成人的标准区别开来)来治疗儿童肿瘤，实际上相当一部分儿科癌症治疗的进步都是人们在更深入的认识到儿科癌的基础之上，对现有的治疗手段进行更好的利用，也就是说人们不再盲目的将成人药物直接用在儿童的身上，而是有科学的理论来指导这些用药。例如伊马替尼(Imatinib)原本是一种治疗慢性髓系白血病(CLL)的突破性疗法，最近被用于儿童的急性淋巴瘤细胞白血病(ALL)，ALL是儿科癌症中最常见的病例，此药被批准是得益于最近几年持续不断的儿科癌症临床研究。

儿科肿瘤和成人肿瘤发病原因的最大不同之处可能就在于遗传因素在前者中起到了更加重要的作用，研究者发现大部分的儿科癌症患者都携带有某种非常早期甚至是先天的基因突变，与成人不同，这些突变和环境以及生活方式的关系不大。正是基于这些认识，研究者们发现了多种治疗儿科肿瘤的新的药物。这些新型的药物通常是与化疗等传统的治疗方法联合使用，它们使得治疗过程中带来的短期和长期副作用大大减小。

Dinutuximab是一种最近被批准用于一线治疗儿科高风险神经母细胞瘤的药物，它被批准同粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素-2联合使用，神经母细胞瘤是一种非常罕见的肿瘤，通常在神经细胞中形成，它在儿童时期的发病风险最高，不同的病人由于神经母细胞瘤源起的部位不同，通常症状各异，包括疲劳、食欲下降、发热以及肿瘤周围组织的疼痛等。Dinutuximab是首个被批准用于高风险神经母细胞瘤的药物，它是一种靶向于表达在神经母细胞上的糖脂GD2的单克隆抗体，可以诱发肿瘤细胞的裂解，临床研究中可以显著的提高生存率，并且这种治疗方法比传统的治疗药物更具有特异性，因此其副作用相对非常小。

未来：更多新型疗法不断出现

虽然现在靶向药物有了很大的进展，但是大部分病人还是不得不接受化疗、放疗等传统疗法，前文提到这些疗法对儿童的副作用尤其大，因此未来研究的方向是如何使病人免于这些副作用很大的传统疗法。最近几年突飞猛进的免疫疗法有可能是其中的一个突破口，免疫疗法中有一种被称为继承细胞疗法(adoptive cell therapy)尤其适用于儿童。在这种疗法中，从病人体内采集免疫细胞，这些免疫细胞经过基因修饰，然后再注入回病人体内，在病人体内经过修饰的免疫细胞就可以识别以及攻击癌细胞(如下图所示)， 继承细胞疗法中的一种：嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR T cell therapy)成为最先进的治疗各种血液癌症的疗法之一，在研究中发现这种疗法对儿科急性淋巴瘤白血病(ALL)的治疗效果颇佳。.

图1 继承细胞疗法原理图

与此同时另一类免疫疗法：抗肿瘤疫苗也有着很大的发展，有多项研究正在评价抗肿瘤疫苗在多种脑瘤中的效果，脑瘤是儿科癌中最常见的肿瘤之一，这些治疗性的抗癌疫苗向体内传送特异的抗原，从而引发特异的免疫反应，这样可以使免疫系统重新识别并且攻击癌细胞。

另外人们对肿瘤细胞表面的某些受体的认识越来越深入，这些受体在肿瘤细胞的生长过程中起到非常重要的作用，因此可以通过阻断这些受体介导的信号通路而起到抗肿瘤的作用。酪氨酸激酶是抗肿瘤药物研发中的一个非常热门的靶点，已经有多种酪氨酸激酶抑制剂被批准上市，比如用于治疗ALL的Imatinib，最近发现一些特定类型的酪氨酸激酶，在治疗儿科肿瘤方面具有非常大的开发前景。

近年来有更多的青少年病人被募集到参与临床研究中，这样研究者就能获得更多有关儿科癌症治疗的第一手数据信息，从而有针对性的研发出更好的专门针对儿科肿瘤的药物。为了能够加快儿科新型药物的研发进程，欧美有一些专门的儿科研究机构和制药公司联合起来组成新的机构，旨在推动儿科疾病药物的开发(尤其是推动儿科药物的全球性临床研究)，全球目前有超过500个针对儿科癌症的研究，这些研究或许将会改变未来治疗儿科癌症的状况。

主要参考资料

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http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/decade-of-innovation-cancer.pdf

2.Medicines in Development for Cancer

http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/oncology-report-2015.pdf

3.Ravoori,S. “How Can Precision Medicine Help Children With Cancer?” Cancer Research Catalyst. July 29, 2015. http://blog.aacr.org/how-can-precision-medicine-help-children-with-cancer/

4. Wharton, G, et al.“Impact of Pediatric Exclusivity on Drug Labeling and Demonstrations of Efficacy.”Pediatrics. July 14, 2014.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25022732

5. American Cancer Society. “What are the differences between cancers in adults and children?” http://www.cancer.org/cancer/neuroblastoma/detailedguide/neuroblastoma-differences-children-adults

来源：药渡（微信号 Pharmacodia）   作者：数据之声