不同监管模式下CAR-T治疗未来商业模式

近日，关于CAR-T细胞免疫治疗技术好消息不断：3月底，诺华的CAR-T疗法CTL019获得了美国FDA颁发的优先审评资格，有望在近期上市，治疗儿童或年轻人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病。4月19日，CTL019又获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定，治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），与此同时，国外其他CAR-T公司也纷纷提交了相关申请。

为进一步分析国内CAR-T行业研究动态、国内未来CAR-T监管模式和未来运营模式，由兴业证券发起的“CAR-T行业专题活动第二站-吉凯基因专家线下分享会”于4月19日在吉凯基因报告厅举办。分享会上，兴业证券邀请了吉凯基因CAR-T项目的负责人余学军总经理和吉凯基因总裁助理曾立博士，就CAR-T国内研究动态、临床试验、监管模式、未来运营模式及可能的国际竞争态势进行了分析和讨论。

此次活动，吸引了来自方源资本、通和资本、三江资本、涌铧投资、聚劲投资、富厚创投、劲邦资本、正享投资、才金资本、秉鸿资本、源星资本、东方财富、凤凰投资、博润投资、东方证券、兴业证券等40余家投资机构和证券分析机构以及部分生物技术公司的关注。

目前，国家基本明确CAR-T细胞治疗要按药物监管模式开展临床试验（2016年12月16日《征求意见稿》）。应兴业证券的要求，吉凯基因开展此次交流会，秉承开放合作的心态，与大家一起分享吉凯基因在开展CAR-T细胞治疗相关的工作中取得的经验，并就CAR-T未来走向、研发动态、监管模式及未来产业化路线与参会者进行坦诚的相互交流。

吉凯基因自2014年11月启动CAR-T项目，在介绍了该项目所开展的各项工作后，余总经理首次邀请了与会企业代表参观了吉凯基因“GMP基因工程载体生产车间”和“GMP工程化细胞制备中心”。与会代表中，有很多是对国内CAR-T产业非常熟悉的机构代表，在参观完吉凯基因CAR-T产业两大GMP生产中心后，对于吉凯基因在CAR-T领域所做工作，他们深感震惊；对于吉凯基因对CAR-T临床试验中严控“药物安全性”和“产品一致性”，也有了深刻的认识。

会上，各机构就CAR-T未来发展方向、监管模式、运营模式、竞争态势等提出了诸多问题，余总经理一一做了回答，就大家比较关心的共性问题总结如下：

问题1：关于不同CAR-T结构产品和通用CAR-T未来发展趋势？

回答：生物技术的发展日新月异，就CAR-T技术而言，有1代（不含共刺激分子）、2代（含一个共刺激分子）、3代（含2个共刺激分子）、4代（含自杀基因），还有下调PD-1表达的CAR-T以及通用型CAR-T。无论那一代的CAR-T，作为药物，首先要考虑的是其安全性，能成为首先在临床应用的产品一定是最安全且有效的产品。这些技术，我们吉凯都有，并都已完成相关的细胞学研究，但我们上到临床上的，就是最安全的二代含4-1BB共刺激分子的CAR-T。当一个被证明安全且有效的产品真正应用到临床上，我们才有精力不断改进我们的产品，开展新的结构CAR-T细胞临床药物研究。

问题2：从您介绍的CD19-CAR-T治疗难治复发的ALL，首次治疗为什么患者都能获得完全缓解，且没有1例因为CAR-T治疗死亡，你们吉凯是如何做的？

回答：安全性是吉凯开展临床试验研究最重要的考虑，除我们的病毒载体和CAR-T细胞细胞制备严格按照我们吉凯制定的相关技术标准进行生产和制备，每制备一份CAR-T细胞，都有严格的质控标准，这是CAR-T细胞临床试验安全性考虑的一个方面，另一方面，感谢我们的合作单位，上海长海医院血液科杨建民主任，我们开展的任何一例临床试验，事先都对患者进行了严格的分析，制定了相应的治疗策略。所以CAR-T技术不单纯是一项生物技术产品，必须和临床密切配合，才能做到最好的治疗。

问题3：CAR-T细胞治疗治疗什么时候能应用到临床？

回答：作为一个曾经的血液科医生，我当然希望越快越好，让肿瘤患者早日享受到这项治疗技术带来的受益，减轻患者常规治疗的痛苦。但必须按照国家相关政策开展正式的临床试验研究。2016年12月16日，CFDA的CDE已经下发了关于细胞治疗《征求意见稿》，随着FDA对该项目审批速度的加快，我预期年内CFDA也会出台正式文件，若参考FDA这种“创新性”的临床试验和“创新性”加快审批制度，国内开展相应的临床试验速度也不会慢，预计很多企业在未来2年内完全有能力完成相关的临床研究，若今年能正式下发相关细胞治疗临床试验指导原则，在2020年就会有CAR-T产品被批准国内上市。细胞免疫治疗技术某种程度上已经被列为“国家发展战略”，所以我们相信政府很快就会出台相应的指导原则，作为企业，我们做好一切准备。

问题4：如何才能做到CAR-T细胞制备“药品化”管理？

回答：“药品化”管理，其核心就是生产的稳定性和一致性，鉴于CAR-T细胞制备个性化的特点，对制备CAR-T细胞的基因工程载体CAR，其本身就是一种有“活性”的生物制品，完全可实行“药物”生产监管模式，对于个性化的CAR-T细胞制备，可以对生产企业的生产技术的一致性进行监管，认证其生产技术的一致性，并参照血制品的生产和监管要求实行可追溯的监管模式。所以，在未来CAR-T细胞制备这个环节，完全靠“人”，按照我们“实验室”的制备方法，可能会有问题，很难做到产品的“一致性”和“稳定性”，所以开发计算机辅助制备系统，实现细胞制备“程序化、自动化”制备势在必行。刚才你们也参观了我们吉凯“GMP工程化细胞制备中心”，这就是我们考虑的事。

问题5：CAR-T未来商业运作模式？

回答：作为一种特殊“药物”，一种活细胞的药物。细胞制备未来存在两种运营模式，一种是“区域细胞制备中心”，就是企业以城市为中心，根据“细胞药物”运输半径，建设“区域细胞制备中心”，服务半径内的医疗机构将患者的血液送到“区域细胞制备中心”进行制备。制备好再冷链运到医院。一种是企业在医院内与医院合作或独立建设符合GMP标准的“医院级细胞制备中心”，按照“细胞药物”监管模式开展细胞制备，服务本医院的细胞治疗需求。无论哪种模式，都应符合国家关于“细胞药物”生产质量控制监管要求。

问题6：如何应对未来国外机构的竞争？

回答：关于与国外机构的竞争情况，这里，我只想申明一点，就生物技术而言，国内技术并不落后于国外，甚至做的比国外还好，不要带着有色眼镜看国内企业。至少我相信，我们在未来的竞争中还是具有很大的优势的。另外一点，CAR-T细胞治疗技术有可能涉及国家关于遗传资源负面清单的问题，现在还不十分明确，但国家一定会有相应的考虑。

问题7：未来国内CAR-T治疗也会像报道的那样，治疗费用将在10万美金级以上吗？

回答：当一项治疗技术或产品已经超过国人所能承受的范围，那就不是一种好的治疗技术。患了肿瘤，本身就是一种不幸，大家可以去查查，有多少肿瘤患者家庭因为患了肿瘤，由“小康家庭”变成了“救助家庭”。我们吉凯的理念，就希望CAR-T治疗技术能成为一种绝大部分肿瘤患者都能承受得起的一种治疗技术，我期望未来的CAR-T治疗费用不超过15万人民币，做到企业、患者、国家都在这种治疗技术下获益。所以要降低CAR-T细胞制备成本，实现产品工程化生产和制备。实现工程化制备技术自主化是我们追求的目标，欣慰的是，我们已经走出了这一步。

关于吉凯基因

上海吉凯基因化学技术有限公司成立于2002年，总部位于国家级高新技术园区上海张江高科。公司成立十五年以来，一直致力于转化医学研究，是国内领先的转化医学平台。

吉凯基因建立了国内最大的慢病毒文库和一系列研究平台，拥有GMP级基因工程病毒载体生产车间，专注于肿瘤药物靶标发现及肿瘤药物研发，申请多项基因靶标发明专利，是一家以基因技术服务、研发、技术转化、产品开发、生产和销售为一体的高新技术企业。

吉凯基因以基因技术为核心，以技术转化为己任，通过服务带动基因技术产业转化的迅速发展，形成了一条以疾病基因研究服务、疾病早期基因诊断、疾病细胞免疫治疗为一体的全产业链发展模式，是国内最大的疾病诊疗关键基因研究服务供应商。

来源：吉凯基因转化医学平台