吉利德明星药索非布韦的合成路线解析_医药

2016

11/22

09:48

药渡医药

药物基本信息

索非布韦（Sofosbuvir），属于HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂，用于慢性丙肝治疗，由Pharmasset公司（1998年由美国埃默里大学的两位教授创立，专门开发抗病毒，特别是针对HIV /HBV /HCV病毒药物）研发，现在所有权由吉利德（Gilead）所有。

索非布韦，最先于2013年12月6日获得美国FDA的上市批准，后来相继攻下欧盟和日本两大市场。而在中国还未获批。

合成路线解析

合成索非布韦的关键之一是胞苷的C-2‘位立体选择性引入C-2'-甲基和C-2'-氟取代基形成季碳中心。合成路线一是索非布韦的原研路线，以天然胞苷1为起始原料，根据经典的方法经6步合成得到化合物7。DAST作为氟化试剂亲核进攻化合物6的C-2’位羟基，除得到目标化合物，不可避免的得到水解和消除产物，收率低（16.3%），并为后续的纯化造成很大困难。另外，从工艺化学角度考虑，DAST腐蚀性强且易分解不适合工业生产，并且这条路线需要柱层析纯化化合物，总路线收率低（0.4%）。

因此，Gilead科学家改进合成路线（合成路线二），从源头合成糖苷片段来构建化合物8，开发了一条新颖的高效的适合大量生产的工艺路线。以醛基化合物1为起始原料，经6步合成得到关键中间体化合物8，总收率47%，该路线不需要柱层析纯化，并且达到公斤级生产，如合成化合物11 （8.8 kg）。

此外，合成索非布韦另一个关键部分是氨基磷酸酯片段的合成。路线一采用一锅法合成得到索非布韦，除了得到6%的5'-目标产物，大量得到3'-副产物及3'5'-副产物，产率低而且为柱层析带来了不便。路线二首先合成氨基磷酸酯片段14，再与化合物13缩合得到索非布韦，通过重结晶的方法手性拆分得到单一构型的索非布韦。这条路线虽然解决了构建C-2'-甲基和C-2'-氟四原子手性片段问题，但是该路线中氨基磷酸酯酰氯14稳定性较差，对于合成索非布韦的产率造成很大影响。

路线三通过改进氨基磷酸酯片段的合成工艺，以2,3,4,5,6-五氟苯氨基磷酸酯4替代氨基磷酸酯酰氯14，反应活性高，稳定性较好，并经过重结晶得到氨基磷酸酯片段的单一晶型，有效合成索非布韦。

合成路线一：药物发现路线

合成路线二：合成工艺路线

合成路线三：工艺改进路线

总结

原研公司开发的路线，一环紧扣一环，除了经典的常规合成路线，也有突破创新的新颖路线。无论是合成C-2'-甲基和C-2'-氟的胞嘧啶类似物，还是合成氨基磷酸酯片段，原研公司都做了详细的研究。因此，对于开发首仿药来说，如果要规避原研专利路线，还需进行设计全新路线。如果说要完全避开原研路线，个中难点不言而喻。

来源：药渡

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