新英格兰医学杂志：PD-1信号通路详解

由PD-1受体和它的配体PD-L1和PD-L2组成的信号通路在维持外周免疫耐受方面起着至关重要的作用。许多肿瘤和病原体可以利用这一通路来逃过T细胞介导的针对肿瘤和病原体的免疫反应。而靶向PD-1和它的配体的抗体疗法已经在治疗多种癌症中取得成功，和靶向CTLA-4的抗体一起，它们给癌症治疗带来革命性的变化。日前，《新英格兰医学》（NEJM）杂志上发表的文章专门对PD-1信号通路进行了详细介绍。

免疫检查点阻断作为癌症疗法

PD-1属于一个成员广泛的蛋白家族，这个家族的成员还包括B7, CD28, CTLA-4等成员。如下图所示，这个家族中有的成员能够起到刺激T细胞激活的作用（黑色箭头代表刺激信号），而CTLA-4, B7-1, PD-1蛋白作为受体媒介的是抑制T细胞激活的信号（红色箭头代表抑制信号）。这些抑制T细胞激活的免疫检查点的发现代表着癌症免疫疗法开发策略上的一个重要转变。过去研究人员试图通过加强激活信号的方法来刺激抗癌的免疫反应，如今的策略变为通过阻断抑制T细胞激活的信号来增强抗癌的免疫反应，并且效果卓着。

PD-1蛋白家族成员

PD-1对T细胞受体介导的信号通路的影响

那么PD-1是如何影响T细胞受体（TCR）介导的信号通路呢？PD-1与它的配体结合后可以通过三种方式影响T细胞受体激活的信号通路。1. PD-1与配体结合可以将SHP-2蛋白募集到T细胞受体周围，从而抑制T细胞受体近端激酶的激活，降低Lck介导的ZAP-70蛋白的磷酸化以及下游信号通路的启动（A框）。2. PD-1可以通过CK2蛋白抑制T细胞受体激活的PI3-Akt信号通路 （B框）。3.PD-1通过抑制PLC-g1和Ras的激活可以抑制Ras-MEK-ERK信号通路 （C框）。这些信号通路的改变导致了T细胞与呈现抗原的树突细胞之间的相互作用发生了改变。在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需要为期8～20小时的稳定接触。而PD-1与PD-L1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中止。

PD-1对TCR信号通路的影响

PD-1对T细胞新陈代谢的影响

新陈代谢模式的重新调整对T细胞的分化和功能有重要影响。当T细胞被激活后，它新陈代谢的主要模式变为有氧糖酵解，对谷氨酰胺的吸收和分解代谢也有所增加。这些过程对效应T细胞的健康和记忆T细胞的发育至关重要。而PD-1抑制氧气消耗并且削弱激活的T细胞进行糖酵解和分解谷氨酰胺的能力。同时，当T细胞受到PD-1配体刺激时，细胞内会积累大量的多不饱和脂肪酸。而多不饱和脂肪酸是抑制T细胞免疫反应的重要因子（A框）。因此PD-1可以通过阻止T细胞对新陈代谢模式的转变来改变T细胞的分化结果。

PD-1对T细胞新陈代谢的影响

肿瘤提高其微环境中PD-1配体表达的机制

肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是提高PD-1配体在肿瘤微环境中的表达量。提高PD-1配体的表达量可以通过多种机制来进行。一种方式是肿瘤细胞本身癌变过程中信号通路的失常导致PD-1配体表达量上升。这些信号通路失常包括EGFR、MAPK、或者PI3K-Akt信号通路激活，STAT3和HIF-1表达量升高等等。另一种激发PD-1配体表达的方式是通过炎症细胞因子，特别是干扰素γ。炎症细胞因子不但能够激发肿瘤细胞表达PD-L1和PD-L2, 还会导致肿瘤微环境中包括巨噬细胞、树突细胞、和基质细胞等其它类型的细胞提高PD-1配体的表达。而能够识别肿瘤抗原的肿瘤浸润T细胞恰恰能够分泌干扰素γ。这意味着肿瘤引起的免疫反应为随之而来的免疫抑制开辟了一条道路。

肿瘤提高其微环境中PD-1配体表达

决定免疫检查点抑制剂抗癌疗效的分子因素

对肿瘤的全基因组测序发现每个肿瘤都携带有成百上千了新基因突变。这些基因突变导致产生的蛋白因为蛋白结构的改变成为新抗原。最近的研究表明，当患者接受免疫检查点抑制剂治疗后，这些新抗原可以成为一类重要的T细胞靶标。从分子角度上讲，肿瘤中携带的非同义突变的数量和这些突变导致新抗原产生的能力与接受免疫检查点抑制剂疗法的疗效息息相关。这也解释了为什么不同患者在接受类似治疗后的预后参差不齐。

结语

我们对PD-1诱导的生物化学和信号效应方面的知识正在不断地进步。这些知识将帮助我们了解PD-1介导的免疫抑制的机理。最终这些知识将引导我们设计出新的联合疗法来调节PD-1和它的下游靶标，从而达到改善机体对肿瘤的免疫反应的目标。

参考资料

[1] Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway

来源：药明康德（微信号：WuXiAppTecChina）