科学家开发一种“进化理论”的给药方法用于化疗

尽管自人类的抗癌战争打响以来，肿瘤的治疗取得了很多的进展，但是很多患者的癌细胞对于标准治疗产生了耐药性，继而导致复发。莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员为了改善这种治疗结果开发了一种新的治疗方案，称为自适应疗法（adaptive therapy）。这种疗法基于进化理论，通过维持化疗药物敏感细胞的种群数量，使得耐药细胞保持在可控范围之内。该研究发表于2月24日的《Science Translational Medicine》杂志上。

癌症化疗的标准策略在过去50年中几乎没有太多改变。癌症药物在毒性没有危及生命的前提下，通常以患者能够承受的最大剂量进行给药。这一策略在治疗初期非常有效，但是对化疗药物耐药的癌细胞会在这样的战役中幸存下来——即使治疗仍在继续，它们也能持续地生长和分裂，然后以更加汹涌的姿态卷土重来。

此前，莫菲特的研究人员开发了一种基于进化理论的新型治疗策略，并通过数学模型进行测试。新方法不再是简单地通过最大剂量一味消灭癌细胞，而是在控制用药剂量的情况下，维持一定非耐药癌细胞比例，利用不同细胞间争夺营养、相互牵制的原理，控制耐药细胞增殖速度，从而最大限度的延长患者生存时间。这一策略被称为自适应策略。

据来自莫菲特癌症研究中心 Cancer Biology & Evolution 计划的团队领导者 Robert Gatenby 博士所述，“从表面上看，我们使用最大剂量杀死尽可能多的癌细胞效果最好，但事实并非如此。按照进化理论，高剂量的疗法想要控制住肿瘤，无论用多长的时间都是很难成功的。在经过高剂量药物这样的剧烈筛选之后，耐药癌细胞的竞争对手——非耐药癌细胞将被大量消灭，这使得耐药癌细胞在种群中将占有绝对的优势，得以更迅速地生长。也许人们很难理解，给药剂量是减少了，但是随着时间的推移会取得更好的效果。我们希望充分利用进化的力量，而不是让进化成为治疗失败的原因。”

Gatenby团队在乳腺癌小鼠模型中展开试验。他们用常规的乳腺癌化疗药物紫杉醇（paclitaxel），以三种不同的治疗策略对乳腺癌小鼠给药，分别是：标准最大剂量（the standard maximum dose ，ST）；自适应治疗剂量（adaptive therapeutic dose ，AT-1），其给药频率与前者相同，但是剂量会随着肿瘤的响应而有所减少；以及第二种自适应治疗剂量（second adaptive therapeutic dose ，AT-2），其紫杉醇给药剂量相同，可一旦肿瘤对治疗有应答，将被暂停给药。

研究人员结合了计算机算法和核磁共振成像发现，这三种治疗策略最初降低肿瘤生长的水平极为相似；但是在标准治疗方案中当肿瘤细胞产生应答并且治疗停止，或者在AT-2方案中给药暂停时，肿瘤会快速恢复增长。与之不同的是，AT-1的剂量治疗方案中，肿瘤展现了长期稳定的状态，可以应用更低剂量的紫杉醇，并且最后治疗可以完全停止。应用AT-1方案治疗的小鼠的存活时间显着长于标准和AT-2方案。

研究显示了AT-1的自适应疗法方案增加了肿瘤的血管密度和血流。这使得化疗药物能够更有效递的递送至肿瘤，并且降低肿瘤细胞的浸润。

不同治疗方案的核磁共振成像检测的肿瘤体积数据

基于这样一个充满希望的结果，Jingsong Zhang博士领导启动了第一个临床试验，用于评估自适应治疗策略对于前列腺癌患者的有效性。这里被试验的药物为Abiraterone。它是一种合成的雄性激素抑制剂，并且经常以最大耐受剂量施用于前列腺癌复发患者。

研究团队为每个患者建立了基于治疗应答的个性化治疗模型。Abiraterone治疗起效后将会停止给药，在PSA（前列腺特异性抗原）水平增长50%的时候再重新给药。研究团队希望可以评估采用自适应策略后，Abiraterone能否延长患者的存活期。特别是对于非裔美国人，后者更容易对激素疗法产生抗性，并且预后明显差于其他族裔群体。

Gatenby强调说，“进化中的种群只能不断适应当下，它们不能够预测未来。但是科学家可以预测未来，因为我们懂得进化理论。我们对进化的理解是新疗法成功运用于临床的核心。”

参考文献

[1] Moffitt develops novel cancer treatment to inhibit chemo-resistance （http://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-02/hlmc-mdn022416.php）

[2] Exploiting evolutionary principles to prolong tumor control in preclinical models of breast cancer （http://stm.sciencemag.org/content/8/327/327ra24）

来源：药明康德