如何解决Car-T疗法中的复发难题？_医药

2015

12/31

08:40

作者：Robert Wang

医药

全球数家公司的CAR-T疗法已经在白血病患者中产生令人印象深刻的缓解率，但较高的复发率影响了它们长远发展的潜力，特别是考虑到有可能出现的成本。

为了克服这个问题，几种策略应运而生，其中之一是诺华公司设计的CAR结构，使用一个人源的抗原结合区，理论上，常规使用的鼠源CARs会被免疫系统所排斥。如果这就是前进发展的道路，那么就剩下诺华公司的CTL019技术，目前最先进的CAR-T技术，以及其他一些在结合区使用鼠源的CAR-T技术。

到目前为止，得到的数据仍然有限。但是最受期待的一个数据是在ASH年会上提到的一个包含6例使用CTL1019治疗的病人，再次使用诺华公司的新技术——CD19靶向CAR-T，即CTL119。6个病人中有三个得到了完全的缓解，其中有一位病人维持了近6个月的时间。

费城儿童医院的Shannon Maude说道：一位缓解期的患者对鼠源的CTL019没有反应，这是非常让人印象深刻的一件事情。这是在早期的一个研究，但是进一步在大数据病人身上得到的数据会让诺华公司非常为难：CTL109治疗组会失败，或者它只是CTL119的开关？

这可能会打击到诺华公司和整个CAR-T发展空间，这家瑞士公司在这个领域是最先进的，这家公司希望提交CTL019治疗方案并在下年获得审批。转变成CTL119或许意味着推迟审批文件。

对于其他公司开发人源化的CARs的计划，我们所知甚少。Kite公司已经申请了一个专利，Juno公司由于其研究与发展部门的带头人Mark Frohlich的研究而获得红利，该公司第一次在临床试验中的病人身上使用了完全人源化的CAR-T细胞产品。

CD19 阳性或者抗原逃逸？

当然，这样的考虑涉及到所谓的CD19阳性的复发，这是因为病人的白血病细胞持续表达CD19抗原，从而由于CAR-T细胞的缺损和CAR结构的丢失，导致白血病细胞的逃逸。

在最近的诺华公司的CTL019治疗ALL病人的试验中，在治疗一个月后，出现了令人印象深刻的93%的完全缓解率，虽然1年后，这个完全缓解率下降到30%。在ASH年会上，费城儿童医院的Stephan Grupp先生提到，CD19阳性导致的逃逸这个原因占到了疾病复发的1/3 。（12月8日, 2015）

剩下的三分之二的复发是由于CD19抗原的损失，显然需要一个完全不同的治疗方法。一个策略是靶向另一个抗原，很幸运，在B细胞恶性肿瘤的表面存在一个替代的抗原：CD22。

在这个领域中，占主导地位的是JCAR018，一个靶向CD22的CAR，它来源于NIH，在去年被Juno花了12000万从Opus Bio公司买下。一个单独的ASH海报上详细报道了JCAR018的第一个人体试验，包含七个ALL病人，其中的6个患者曾经接受CD19CAR的治疗，其中有5个病人曾经出现过CD19缺失导致的逃逸。

其中，有2位病人出现了完全的缓解。这是早期的试验，最好的能够被提及的并不是疗效，而是没有严重的细胞因子释放综合症的出现，预示着JCAR018的安全性，虽然大多数的病人给予的是最低剂量的CAR-T细胞量。

CAR-T细胞治疗基于对抗原的选择，它的发展趋向于跟随抗原的发展，CD22也不例外。但有趣的是靶向CD22的单克隆抗体，包括MEDI-553和IMTOX 22-97，在癌症的治疗中都已失败，就像优时比公司的epratuzumab在狼疮治疗中也失败了。

几种抗体偶联药物正在开发中，比如UCART22，Cellectis公司的一种同种异基因的CAR-T技术，它的DCK基因被敲除从而能够获得氟达拉滨的耐药性。

在ASH年会上NCI的Daniel Lee先生提到，他给予CD19逃逸的病人进行CD22CAR-T技术治疗，从这个试验中得到的数据很有可能是属于Iuno公司，而不是NCI的合作研究和发展合约伙伴Kite公司。

李博士还计划研究一个二价的CD19-CD22的CAR，一个很不寻常的单链CAR结构，在ASH海报中被描述过。NCI认为CD19和CD22结合域的顺序，以及连接器的长度会影响CAR-T的功能。在这个技术进入临床前，仍然需要进一步优化。

持续性的问题

当出现了CD19阳性导致的逃逸，CAR-T技术的研究者不得不面对一个问题，即T细胞上CAR的结构缺乏持续性，或者不能够产生足够的持续性的有效性。

由于不同的公司设计的CAR的结构有差异，希望进一步的数据能够揭示这些差异可能会影响到的持久性。例如，Kite采用伽马逆转录病毒转染进行结构构建，采用CD28共刺激域，而诺华的使用慢病毒转染和4-1BB共刺激域。

Juno公司有JCAR015和JCAR017。虽然缺乏更多的证据，费城儿童医院的Grupp博士介绍他们CAR的结构，能够持续将近4年，这与MSK和Kite公司的设计形成对比。

最近的一次投资者告诉Grupp博士，CD28共刺激在早期能够有一个强有力的有效性，但是T细胞逐渐消失，然而伽马逆转录病毒是已知的能够导致基因沉默的因素。

“完全基于数据的公布，现在我想说，CD28和4-1BB比慢病毒与γ-逆转录病毒更加重要，”他推测，“但这只是一个猜测。”

如果进一步的实验证实了这一观点，那么，Kite公司将会留下很多事需要重新思考。