Nature：一种糖尿病药对治疗白血病效果良好_医药

2015

09/25

10:05

生物谷医药

慢性骨髓性白血病（CML），又称慢性粒细胞白血病，是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在很多情况下，这种白血病是由BCR/ABL转位引起的。这两个基因BCR和ABL断裂后发生重排，这会导致ABL激酶的构成性激发。对于这种情况，患者需使用用伊马替尼imatinib等ABL激酶抑制剂进行治疗，并能够产生较好的临床效果。然而，因为很多患者会出现抗药性，这种药物的效果并不理想。这种针对伊马替尼（imatinib）的抗药性被归因于休眠的CML干细胞的固有抗药性。Stéphane Prost等人发表于上一期的《Nature》的研究文章指出，吡格列酮能减少CML干细胞的数量，在与imatinib一起使用时还能对CML患者产生持久疗效。

吡格列酮是一种格列酮抗糖尿病药，可以通过核受体PPAR-γ发挥作用。具体来说，吡格列酮是噻唑烷二酮类物，属胰岛素增敏剂。这种吡格列酮，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。吡格列酮能够高选择性作用于PPAR-γ，主要是激活这种受体。这种PPAR-γ是一种过氧化物酶小体生长因子活化受体，其活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。

在癌症研究中，究竟是存在一小部分癌症干细胞，还是说与增殖细胞表型与近似的一些细胞维持着癌症发展，是癌症生物学的中心问题。在癌症干细胞假说中，治疗后复发可能是因为不能彻底根除肿瘤干细胞。慢性粒细胞白血病（CML）是这一假说的典型案例。白血病是骨髓增生性疾病，是BCR/ABL转位的结果。在慢性期，这种单一的基因异常（染色体易位），在干细胞水平导致骨髓细胞增殖却不会丢失细胞分化能力。未经治疗的患者，大多数会出现癌细胞的爆炸性增殖阶段，当额外的致癌基因突变出现在增殖中的未成熟细胞时，会导致急性白血病的出现。甲磺酸伊马替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以针对性抑制BCR-ABL激酶活性，可明显提高患者的生存率。然而，少于10%的患者，能够达到完全的分子学意义的缓解（CMR）的阶段。

法国科学家Philippe Leboulch领导的一个课题组发现，格列酮类降糖药可以逐渐清除残余的慢性粒细胞白血病干细胞。他们的研究指出，格列酮类能够激活PPAR-γ。而PPAR-γ的活化，则会降低STAT5和其下游的目标蛋白HIF2α5和CITED2的表达。这两个蛋白HIF2α5和CITED2又是慢性粒细胞白血病干细胞去干细胞化、增殖减缓关键分子。

当三例慢性粒细胞白血病患者在伊马替尼治疗仍持续时，给予他们格列酮类药物。直到4.7年后，他们退出了吡格列酮治疗，此时他们都实现了白血病的持续分子学意义的缓解。这表明，临床相关的肿瘤根除可能采用多种药物结合的方法，使肿瘤干细胞逐渐被清除。这种格列酮类降糖药用于白血病治疗的另外的好处是，这种格列酮类药物以及通过了药物安全性的临床实验，因此为药物上市节省了很多时间。同时还可以保证副作用相对比较清除，用于白血病的治疗不会存在太大的疑虑。

来源：生物谷

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