FDA给PCSK9抑制剂泼了一点点冷水_医药

2015

06/11

11:16

E药经理人

作者：路人丙

医药

6月9日，FDA专家组以13票赞成、3票反对的投票结果支持赛诺菲/再生元的PCSK9抑制剂Praluent上市，6月10日将讨论安进的同类药物。虽然Praluent获得压倒性支持，但适用人群至少暂时不会太大。多数专家只支持极高风险人群如家族性高血脂症（14：2）和高CV风险人群（9：7），而反对在他汀不耐受人群使用（7：9）。

PCSK9抑制剂算是新药研发的贵族，从一开始就受到热捧，整个开发过程除了一度和神经退行性疾病有点牵连（由于发病太低无法准确和用药联系起来）令投资者出了点冷汗外几乎没经历什么大的风浪，这在全新靶点药物的开发很罕见。10年前人类基因学研究显示只有一个PCSK9基因拷贝变异失活的人群LDL低于正常人，心血管风险也低于正常人，但除此之外并无异常。而PCSK9过度活跃的人群也存在，并且LDL和心血管疾病风险均高于正常人。后来又发现两例两个拷贝都变异的人，LDL更低，在15左右，也无明显异常。

这简直是target validation的梦幻结局，即在LDL/心血管风险在双拷贝/单拷贝失活、正常人群、过度活跃人群四个人群呈梯度上升。极少有靶点在项目开始前在人体有这样可靠的数据。事实上这个基因学数据成为今天部分专家支持Praluent上市的一个原因，这也非常罕见。

可以想象这样理想的项目一开始就竞争激烈。安进一路领先，但赛诺菲在冲刺阶段花6750万美元买了一张优先评审券，所以才有了今天第一个评审的结果。但除了美国其它地方并无优先评审券市场，所以在欧洲还是安进领先。辉瑞则把筹码压在FDA不会根据LDL数据批准这类药物上，率先在2013年第一个开始outcome实验。昨天FDA官员质疑LDL是否可以作为可靠的surrogate marker，今天又强调审批这个药物的复杂性，所以不排除FDA拒绝采纳专家组意见的局面。即使FDA批准Praluent，也很可能只在人群很小的家族性高血脂症。这两种情况下辉瑞都可能在主要市场的分割上处于一定优势。而赛诺菲和安进可能起个大早赶个晚集。当然一旦药品上市标签外使用很难预测。另外FDA也可以把这个药物放到加速审批通道，即可以在较大人群使用，但如果outcome实验结果为阴性则要撤市。所以这个领域的竞争还有一些变数。

PCSK9双拷贝变异为药物降LDL提供一个安全底线，在PCSK9抑制剂的临床实验中确实有一些病人LDL降到20以下，事实上这也是今天专家组担心的一个主要问题。另外也有人担心提前上市会引发outcome实验的崩盘，参与病人直接使用上市药物而不是冒险再用两年安慰剂。也有人担心即使批准适应症小，还会被大规模标签外使用，而真正的心血管风险数据现在还没有，也有一位老兄坚持认为LDL不能作为可靠标记而投了反对票。

但这类药物安全性很好，几乎没有什么严重的副作用。6月10日，受到专家组的支持算是基本大功告成，只剩7月24日FDA这最后一哆嗦了。哈佛的Libby教授说PCSK9之后LDL问题原则上已经解决，其它降血脂药可以洗洗睡了。

接下来的问题是，谁来支付这类可达500亿美元的大药。

来源：E药经理人作者：路人丙

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