远看山有色，小分子RNA调控剂开发前景

【新闻事件】：今天《自然药物发现》发表一篇北卡大学科学家发表的综述，分析小分子RNA调控剂的开发现状和前景。作者指出宏观看RNA是个潜在的庞大药靶产出地，现在也有几个上市和在临床显示独特疗效的RNA小分子调控药物，所以这是一个值得探索的领域。但作者也指出现在没人知道如何系统、大规模发现成药性较好的小分子RNA调控剂。从靶点发现，到化合物库的建立、筛选，到RNA三维结构都存在大量技术空白。

【药源解析】：现在的小分子药物多数是蛋白调控剂，或者拮抗、激动细胞表面受体、或者抑制酶活性。但人体基因组只有1.5%基因表达蛋白，这些蛋白也只有部分（10-15%）与疾病有关，疾病相关蛋白还有很多无法成药。虽然只有700个左右蛋白有了上市药物，但剩下可成药的蛋白靶点可能已经不多了，这也是为什么Stott对现在药物开发非常悲观的一个重要原因。非成药蛋白可以在mRNA阶段调控，而70%的基因转录成非编码RNA，这些RNA也在疾病过程中有一定作用，最著名的microRNA是一类热门的新药靶点。据估计人类有15，000长非编码RNA，可能令小分子药靶增加一个数量级。

但是现在的技术还在婴儿期。靶点发现没有系统的方法，现在已经上市或在临床阶段的RNA药物都是通过表征筛选得到，这要求细胞筛选相对可靠、可以预测疾病干预。其它的靶点发现技术作者基本没提，不知道是技术不成熟还是和蛋白靶点发现很类似。即使找到靶点其成药性也不好估计，作者提到几个计算办法粗略估计RNA成药性如寻找结合腔的软件PocketFinder。为了能找到成药性较好的小分子配体，RNA通常需要有足够可识别结构特征。作者花较大篇幅介绍一个叫做结构信息量的指标，似乎是RNA结构复杂性和特异性的一个评价指标。

蛋白有20个疏水性各异的氨基酸、而RNA只有4个高极性、高电荷碱基，所以成药性可能更差。RNA进化中的功能是控制蛋白生产，合作伙伴主要是大分子。而蛋白的功能更广泛，有很多内源性小分子配体。现在看有信息量较大三级结构的RNA比只有二级结构或重复片段的更容易成药，但已有技术对RNA结合腔的理解远不如蛋白。受此限制，筛选用化合物库如何建立缺乏方向。内源性小分子天然产物有调控RNA功能的也不多，进一步限制了先导物的来源。早期的RNA小分子配体是那些碱性高、平面DNA嵌合分子，虽然活性不错但选择性很差，难以作为可靠先导物。除了作者提到的障碍，如何系统评价化合物在上万RNA的选择性也是一个难题。目标RNA在模型动物的表达水平、与人体RNA的序列差异、晶体结构解析、正交测试的建立等细节也需要一定技术支持。

现在只有一个小分子RNA调控剂上市药物、即抗生素linezolid。虽然反译核酸、RNAi已有上市或非常接近上市药物，但这些技术对RNA结合腔要求很低。另有几个在临床的药物如默沙东的ribicol和前一阵引起震动的SMN2 RNA调控剂risdiplam。但作者指出不要过度解读这些药物、尤其是针对核糖体RNA药物的发现，因为核糖体浓度很高、不需药物活性很高即可有一定疗效。更关键的是现在还没有从靶点开始发现的小分子RNA药物进入临床，而这是现在新药研发主旋律，任何新方向都要和这个体系有效磨合。现在已有几个大公司（如诺华）和小生物技术公司（如Arrakis）已经进入这个领域，但进展速度谁也没法估计。RNA调控剂现在远看山有色，但可能很长时间内是近听水无声。

来源：美中药源

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