基因疗法为治愈镰刀状细胞贫血带来新曙光

100年来只有一种药！

镰刀形细胞贫血症（sickle cell disease，简称SCD）是一种隐性基因遗传病：患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。在美国，镰刀状细胞严重影响非裔美国人（每500个新生儿中有1个患有该疾病），第二个患病率最高的人群是西班牙裔美国人，每3.6万新生儿中有1个患有该疾病。据美国疾病控制中心报道，在美国大约有10万人患有该疾病，仅在尼日利亚每年超过10万新生儿患有该疾病，成为世界上最大的负担。

如今医生可以用常规输血（骨髓移植）避开伤害患者的大脑来阻止这类疾病的发病，但迄今为止还没有能真正治愈的药物。巴尔地摩镰状细胞疾病协会Sonja Banks主席说，关于第一个镰刀状细胞疾病的记录在1910年，我们只有一种药物针对这种疾病。目前唯一批准用于治疗镰状细胞疾病的药物是hydroxyurea（羟基脲），该药物只能用来缓解症状，并不能治愈该疾病。

生物技术给疗镰状细胞疾病的治疗带来新希望随着医学的飞跃发展，目前治愈镰刀状细胞疾病的新希望已经浮出水面，一种理想的疗法（基因疗法）或许在未来的十年里可以达到治愈镰刀形细胞疾病的目的。

基因疗法

Bluebird公司的基因疗法 LentiGlobin是最有前途的一种，单个病人的临床积极数据就足以引起轰动。治疗时需要从病人的骨髓中抽取造血干细胞，并在体外进行修改，再将其移植到病人体内。该技术使用病毒作为健康的β血红蛋白基因的载体，并移植到干细胞中。这应该是一个比较温和的骨髓移植方式，也是迄今为止唯一能治愈该疾病的方法。

镰状细胞疾病治疗的另一个基因疗法来自Sangamo Biosciences公司，2016年下半年，Sangamo与其合作伙伴 Biogen将向FDA申请将研究推进人体试验阶段。在该研究中，Sangamo使用锌指核酸酶，该技术为Sangamo专有，没有许可其他任何人都不能使用。Sangamo是艾滋病治疗领域唯一一家将基因编辑产品推进人体试验的公司。

近日美国生物公司Global Blood开发出一款口服药物就可治疗贫血，或将颠覆基因疗法。尽管这家被誉为“生物科技行业的公牛”年仅4岁，却已经被风险投资家们估值高达10亿美金，拟出售600万股以实现1.2亿美元的募资。这对成千上万的镰状细胞疾病患者来说是一个福音。

对于任何医学新领域，基因疗法都面临着多种需要克服的障碍。一个生物制药专家说，阻碍基因疗法进入人体试验阶段还包括非裔美国人在历史上一直对医学界持怀疑态度。Checkmate Pharmaceuticals CEO Art Krieg说，“从科学的角度我们喜欢它，但临床和商业问题削弱了公司对它的热情。”基因疗法治疗镰状细胞疾病还有很长的路要走。

CRISPR/Cas9基因编辑

更深入的一种基因疗法叫基因编辑，它应该很快成为里程碑。基于 CRISPR/Cas9的基因编辑技术，由于其容易使用，目前已经传遍至世界各地的研究实验室。三个初创公司Crispr Therapeutics，Editas Medicine和Intellia Therapeutics投入了数亿美元共同将该系统推向人类的疾病治疗领域，最近几个月，他们宣布了将进军肿瘤免疫疗法、血液病或称为血红蛋白病（镰状细胞血红蛋白病）。

加利福尼亚大学资助的创新基因组计划（IGI）的研究人员与附近的奥克兰儿童医院的研究人员一直致力于治愈老鼠镰状细胞疾病的研究。IGI由Jennifer Doudna共同创办，Jennifer Doudna是CRISPR/Cas9技术先驱之一。

IGI的研究人员将疑似患有镰刀状细胞疾病的小鼠造血干细胞移除，运用CRISPR/Cas9技术将健康的基因插入取代突变基因，再将修改后的造血干细胞移植到小鼠体内。那么小鼠的血液中含有镰状红细胞吗？重新移植的干细胞会有镰状突变吗？如果有，那么突变的概率是多少呢？IGI科技总监Jacob Corn拒绝公布是什么数据使得这个项目能接近人体试验阶段，或者是推测下一步试验的时间，但他对此感到有压力，不仅是医生和病人，学术界的“热议”给他带来了紧迫感。

Corn表示，将造血干细胞从体内抽取出来并编辑，再将编辑后的造血干细胞重新移植到骨髓内，利用基因编辑技术可以产生健康的红细胞。一直以来人们都想治愈镰状细胞贫血症，这是一个值得花时间去解决的问题。Corn希望他们可以成为第一个解决这个问题的人。

CRISPR/Cas9技术并没有锌指核酸酶技术历史长久，同时CRISPR/Cas9技术需要克服一个障碍：确保使用的分子剪刀能正确将DNA剪切。如今用来检测目标切割的方法还不够成熟，一个地方发生错误将会引发悲剧性的结果。这种悲剧可以追溯到15年前的基因治疗试验中，在治疗一个患有免疫缺陷病（泡泡男孩病）的小孩时插入基因时放错了位置，结果导致了癌症。

被认为更精确的基因编辑工具例如CRISPR/Cas9仍然只是一个目标，而不是现实。

基因疗法治疗镰状细胞疾病的优势

基因编辑是技术的一个飞跃，但仍然需要骨髓移植。当细胞被编辑后，患者剩下的骨髓细胞会死亡，使免疫系统处在一个不稳定的状态。然而，我们希望不管是基因疗法还是基因编辑都可以减缓患者的病情。

基因疗法有以下优势：植入病人自己的细胞可以有更好的免疫相容性以及需要更少的药物来维持。另外一个优势是可用性：病人可用自己的骨髓，不需要外来捐赠。对于非洲裔美国人来说这非常重要，因为他们比其他人更难找到适合自己的骨髓。同时还有可能解决移植后低存活率的问题，据统计，美国从2008年到2012年之间有353例移植，生存率的统计并不完整，但可以看出接受无关骨髓捐赠的患者存活率较低。

无法支付费用成为最大担忧

CRISPR/Cas9技术的迅速蔓延，让人们有一些担忧：对人类卵子、精子或胚胎进行改造会改变人们审美或者其他的社会学因素，更令人担心的是这些形状可传给后代。对动植物性状的改变可能意味着改变整个种群性状，因为这种性状一旦扩散将会无法控制。然而，在治疗镰状细胞疾病领域应该没有这样的争议。

但是有其他的担心事项，镰状细胞患者将无法支付产品的最终成本，在美国70%的人收入偏低下，当这一天来临的时候，保险公司等各州的医疗补助机构无疑要权衡治疗费用与制药公司的要价。

那么这些费用到底是多少呢？这并不完全清楚。但2009年的研究统计了镰状细胞疾病的治疗成本，2001年至2005年弗洛里达州的医疗数据显示，儿童患者治疗费用为892美元每月，50岁到60岁年龄段患者的医疗费用为2562美元每月，平均费用为1389美元每月。在2004年，美国11.3万镰状细胞疾病患者住院治疗费用将近5亿美元。美国与非洲、印度等地区的卫生经济差距是一个巨大的问题，这些地区都是镰状细胞疾病高发病率地区。高昂的费用可能给治疗带来很大的困扰。

来源：生物探索