CSCO专访 | 程颖教授携手周彩存、王洁、胡毅教授畅谈肺癌指南发布专场要点

2019 CSCO指南发布会上，拓麦和医谷联合采访了吉林省肿瘤医院院长程颖教授、同济大学医学院肿瘤研究所所长周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院主任医师王洁教授和中国人民解放军总医院的胡毅教授，大咖们就2019 CSCO指南更新要点、小细胞肺癌治疗新进展、免疫治疗生物标志物进展，免疫治疗相关不良反应、免疫治疗纳入医保等问题进行了详细介绍。

CSCO指南会现场，拓麦和医谷有幸采访到程颖教授、周彩存教授、王洁教授针对CSCO指南更新亮点做出详细介绍：

程颖教授的开场表示CSCO指南作为中国特色的循证医学证据，体现了肺癌规范化、个体化，质量化、安全化的诊疗方案，在临床实践中占据着举足轻重的地位。

NSCLC指南更新要点

周彩存教授

今年，肺癌指南更新内容多，亮点足。

靶向药物治疗

ALK突变阳性NSCLC患者，阿来替尼上调至I级优先推荐。阿来替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者中位无进展生存期历史性的达到34.8个月，显着优于克唑替尼；

EGFR突变阳性伴有T790M突变的NSCLC患者，I级推荐使用三代靶向药物奥希替尼。治疗EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中，奥希替尼相比于标准含铂双药化疗，作为二线治疗可使患者 PFS 提升达 5.7个月，疾病进展风险降低了 70%；

SCLC患者将安罗替尼新增为三线及以上治疗的II级推荐。

免疫治疗

目前国内已有两个免疫治疗药物O药（纳武利尤单抗，nivolumab）和K药（帕博利珠单抗，pembrolizumab）获批用于肺癌治疗。

O药在在此次指南更新中被推荐用于无驱动基因突变的晚期NSCLC二线治疗的I级推荐；

K药单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%以及联合化疗一线治疗无驱动基因阳性的晚期NSCLC成为II级推荐，这项推荐基于KEYNOTE-024研究、KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究，KEYNOTE-024研究表明PD-L1 TPS≥50%的患者，帕博利珠单抗单药一线治疗显着优于化疗，KEYNOTE-407研究和KEYNOTE-189研究表明帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞癌和非鳞癌患者显着改善PFS、OS。值得注意的是，指南撰写定稿时，K药在中国尚未获批肺癌适应症，考虑到药物的可及性仅作II级推荐，但随着其肺癌适应症正式获批，在之后的指南更新中推荐等级一定会上升。

国内尚未上市的atezolizumab+PC+贝伐珠单抗一线治疗治疗非鳞非小细胞肺癌也更新至指南中，但仅作为III级推荐。

国内未上市的durvalumab，III级推荐作为不可手术的IIIA/IIIB/IIIC期NSCLC同步放化疗后的维持治疗。未来免疫治疗的方向一定是往前移，探究在新辅助治疗和辅助治疗中给患者带来的获益，其结果值得期待。

小细胞肺癌指南更新要点

程颖教授

小细胞肺癌的指南更新是近30年来变化最大最多的一年，其中主要围绕两个方面，一个是免疫治疗，一个是抗血管生成的小分子多靶点药物。

免疫治疗

IMpower-133研究结果显示：atezolizumab+化疗相比于单独化疗延长患者OS达2个月，这对于治疗难度非常大的小细胞肺癌，具有跨时代意义的突破。

CheckMate-032研究对比了纳武利尤单抗单药、不同剂量的纳武利尤单抗+ipilimumab对复发SCLC的疗效。根据其结果，美国FDA批准其作为小细胞肺癌三线及以上治疗方案，本次指南更新也紧跟国际步伐，将其作为II级推荐（2A类证据）。

除了上述两个药物，默沙东的帕博利珠单抗也在小细胞肺癌治疗有着诸多探索，包括KEYNOTE-028，KEYNOTE-158以及今年AACR报道的汇总分析，其中汇总分析结果显示帕博利珠单抗治疗的中位OS达7.7个月。

靶向治疗

国产的安罗替尼用于3线及以上治疗的疗效和安全性，研究结果令人惊喜。主要研究终点分析显示：安罗替尼对比安慰剂显着延长PFS，PFS 延长3.4个月，降低了81%的疾病进展风险，虽然OS尚未完全成熟，但目前疾病死亡降低了45%。安罗替尼三线以上治疗的适应症已经上报，相信不久的将来就会批准。

未来，无论是免疫还是靶向，亦或是联合治疗，都在进行积极地探索，大约1~2年后小细胞肺癌将会又一次迎来大突破。

本次CSCO指南已经是第四次发布，整个发布过程凝聚了国内肺癌研究领域专家的心血，其中通过一百多位的专家参与投票决定，最终形成了指南中的级别推荐。后续无论是在继续教育方面，还是多学科协作，包括病例研讨、指南推广，都将使广大临床医生的肺癌治疗更加规范，使患者群体更加获益。

免疫治疗生物标志物趋势及前景

王洁教授

PD-L1检测

为探索免疫治疗的精准化治疗，国际和国内开展了诸多研究进行探索。其中耳熟能详的就是美国AACR、IASLC和4家公司联和制定的蓝印计划，目的在于对比现有的四种抗体288、22C3、SP263、SP142检测PD-L1的一致性。蓝印计划在39个NSCLC标本比较4个试剂检测的结果，结果显示除SP142外，其他三种抗体的一致性较好。

在这之中，只有Dako22C3试剂盒获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品监督管理局的批准作为伴随诊断来确定患者是否符合其治疗标准。若国内开发PD-L1检测的试剂盒应以此为标准。

TMB检测

除了PD-L1检测外，TMB也极具预测肿瘤免疫疗效的潜力。回顾性研究中，组织学TMB与免疫治疗疗效的之间关系呈现阳性结果，但迄今为止缺乏前瞻性研究。

除了组织学TMB，血液TMB检测也是可探寻的方向，因为肿瘤是复杂的，在不同的组织中具有空间异质性，而血液TMB可以避免这种异质性，同时易于获得和动态监测。血液TMB所受的影响因素众多，包括血液中ctDNA的丰度和含量。ctDNA含量越高，预示着患者预后越差，但含量越高，即突变负荷越高，其从免疫治疗中获益的可能性就越大，这就成为了一个悖论。所以，为了更好地定义血液TMB可能需要判定其最低等位基因突变的突变丰度，以利于指导临床实践。

总结

免疫治疗不同于靶向治疗的单个基因指导治疗的理念。免疫治疗既需要考虑免疫微环境和肿瘤血管生成微环境等，还要考虑肿瘤本身的因素，所以未来应是整合肿瘤的所用因素，包括突变负荷、新抗原负荷、免疫微环境中Tcl虚拟分析、肿瘤PD-L1表达等综合分析，这样才能更好的指导临床免疫治疗的精细化管理。

免疫相关不良反应

除了关心肿瘤诊断及治疗的最新进展，今年CSCO指南会还更加关心患者的生活质量，治疗相关的不良反应，因为只有正确地管理免疫检查点抑制剂相关的毒性，才能使患者生存得到保证。拓麦也有幸采访到胡毅教授，针对免疫治疗相关不良反应作出详细介绍：

胡毅教授

发生机制

免疫检查点抑制剂的作用机制是解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。

免疫检查点抑制剂即可促进T细胞介导的抗肿瘤作用，也可能诱发T细胞的抗宿主组织活性，间接促进了对（任何）器官的自身免疫作用。

大多数免疫不良反应的基础是针对正常组织亢进的T细胞应答反应，包括CD4 T细胞的细胞因子生成过多或CD8 T细胞在正常组织内的迁移增加。

常见免疫相关不良反应

免疫相关不良反应主要受累的有皮肤、胃肠道、肝脏、肺、内分泌系统，肾脏、肌肉骨骼、中枢神经系统等，其中需要引起高度重视的有间质性肺炎、非特异性肠炎、心肌炎、脑炎和肝功能损伤。

就中国人群来说，间质性肺炎的发生率最高，中国人民解放军总医院的单中心数据报道为26%左右，而日本发生率仅为5%左右，全球发生率仅为2%~4%。

虽然间质性肺炎发生率高，但严重不良反应的发生率并不高，中国人民解放军总医院一千多例的免疫治疗患者中，致死性间质性肺炎的发生约有七例，且随着临床实践的经验增多，免疫相关不良反应的预测，评估和处理相对完善，其严重不良反应发生数在持续减少。

免疫相关不良反应的评估和管理原则

现今，NMPA和FDA要求免疫药物的使用需严格掌握适应症，也是为了减少和避免免疫不良反应的发生。免疫治疗不良反应的管理需牢记以下三点：

1.预防：告知最常见irAEs，如乏力、皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、关节痛和疲劳等，早期检测和处理必要性。

2.评估：出现不良反应后与免疫药物相关性的归因判断。首先排除其它原因，如感染、合并疾病、既往抗癌治疗或伴随药物毒性，其次免疫治疗开始与AE之间的时序关系，然后是疾病进展或其他诊断、对皮质类固醇治疗的临床反应、患者对免疫撤药的反应、在重新应用免疫治疗后不良事件的复发等。

3.irAEs处理通用原则：激素及免疫抑制剂的应用。大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。出现免疫相关不良反应时，早期接受激素治疗的患者改善irAEs预后更好，激素的治疗不会恶化免疫治疗的疗效。

适应人群扩大，irAEs需更加警惕

自2016年帕博利珠单抗作为首个PD-1免疫检查点抑制剂在美国获批单药一线治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌以来，围绕帕博利珠单抗的系列临床研究结果 - 包括KEYNOTE-024、KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-189，改写了晚期非小细胞肺癌一线治疗的方案。

KEYNOTE-024是帕博利珠单抗正式探索晚期PD-L1 TPS≥50%，EGFR、ALK野生型NSCLC一线治疗的随机、开放III期临床研究。2016年ESMO首次公布了该研究结果，结果显示帕博利珠单抗相比化疗，PFS期延长了近4个月。

KEYNOTE-042研究则进一步扩大免疫一线治疗人群，PD-L1 TPS1%~49%的NSCLC一线单药应用帕博利珠单抗的疗效可以与化疗平起平坐。

联合治疗方面，KEYNOTE-189迈出了免疫联合化疗一线治疗的第一步，结果显示无论PD-L1表达的高低，联合组均显示出较高的缓解率，PFS和OS的延长，联合治疗将免疫药物适用范围扩大到更广泛的NSCLC人群。

总体而言，免疫治疗的适用人群在不断扩大，对于患者PD-L1表达检测的硬性标准在减弱，但临床实践中仍建议患者检测PD-L1表达，因为这有助于后续的疗效评估和风险预测。

免疫药物纳入医保势在必行

周彩存：

免疫治疗已经成为恶性肿瘤治疗的重要策略，现今免疫检查点抑制剂已有4个产品国内上市，但价格相对高昂。我们希望能够建立医保，惠及更多患者，造福群众。即使无法全部纳入医保，至少今年能有部分产品纳入医保谈判目录。

程颖：

目前，肺癌治疗领域中免疫治疗是第二个提高无驱动基因阳性患者治愈率的产品，但客观讲能承受的患者少之又少，所以也希望通过医保谈判，它能够降价惠及更多肿瘤患者。

王洁：

我非常同意两位专家的意见，免疫治疗想要真正惠及广大老百姓，必须进医保，必须降价。令人欣慰的是免疫治疗的医保和降价之路正在进行当中，我们期待未来将有好消息。

胡毅：

从医生的角度，免疫治疗进入医保无疑能惠及更多的患者，但现在仍需考量国家政策和医保负担能力等问题。无论是国家，还是药品研发商，亦或是各位专家学者，都在共同努力推动药品降价和纳入医保谈判目录。未来免疫药物进入医保后，将会惠及更多患者，尤其是低保/低收入患者。

医谷链

《马军教授：2019 CSCO淋巴瘤诊疗指南更新速览》

来源：拓麦