五分之一的阿尔茨海默病都弄错了！研究发现痴呆症新亚型

“不止一种病变会影响我们的大脑，这是看似不幸，但反过来说，也为精确针对亚型、更好治疗带来了契机。”

阿尔茨海默病是痴呆症中最常见的的一种。由于发病越来越多，却一直缺乏有效治疗手段，近年来也一直是热门的研究领域。近日，一项重要发现再次引起了广泛的关注：以前认为是阿尔茨海默病的情况中，有相当一部分都搞错了，究其病因，其实是一种新的痴呆症亚型。这将为痴呆症的诊断和治疗提供重要信息。

这项研究来自美国国家老龄研究所的共识工作组，近日发表于Brain期刊。新的痴呆症亚型名为边缘主导年龄相关TDP-43脑病（Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy），简称“LATE”。LATE和阿尔茨海默病的症状极为相似，但由大脑中的TDP-43蛋白而非β淀粉样蛋白沉积引起，而后者是阿尔茨海默病的重要特征之一。

伦敦大学学院（University College London）老年精神病学教授Robert Howard评论道，“在痴呆症领域中，这可能是过去5年里所发表的最重要的论文。”

一类症状，两种病因

其实早在20世纪90年代中期，研究人员就已经注意到，一些痴呆症患者表现出了阿尔茨海默病的症状，但对他们大脑海马区域的组织检测结果却令人费解。阿尔茨海默病患者大脑中通常会出现β淀粉样蛋白的沉积和Tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结，而这些患者的大脑中并没有显示出同样的迹象。

十多年后，一种名为TDP-43的蛋白质进入了人们的视野。尸检结果显示，80岁以上人群中，有20%~50%的人大脑中都积累了足够多的错误TDP-43蛋白，从而影响认知。也就是说，这种情况在老年人中相当常见！出现TDP-43蛋白的人群，表现出的认知障碍主要是记忆减退，以及思维能力和社交技能的退化。

另一组数据显示，以往被认为是阿尔茨海默病的患者中，约20%其实是受到了LATE的影响。

显然，仅靠症状判断，LATE和阿尔茨海默病难以区分。而且，患有阿尔茨海默病，并不意味着排除了LATE的风险。很多情况下，患者会同时患有两种痴呆症亚型，症状也可能会为更严重。

为了打破这一局面，更好地诊断痴呆症并改善患者的预后，多学科专家组成了一个大型国际共识工作组，通过对现有研究证据的全面回顾，对这种痴呆症亚型做出了“LATE”这一全新的命名。

共识工作组为疾病的诊断和分期也提供了建议。比如根据尸检的病理学发展，1期仅影响大脑杏仁核区域，2期扩展到海马区域，3期还影响到额中回。此外，研究发现有5个基因与LATE-NC风险有关，包括GRN，TMEM106B，ABCC9，KCNMB2和APOE。这表明LATE和阿尔茨海默病也有一些共同发病机制。

虽然短期内对临床实践的影响有限，但这些新的研究结论无疑将促进未来对LATE的进一步研究。研究团队指出，对LATE特异性生物标志物的鉴定尤其值得高度关注。

痴呆症还有更多亚型

随着人口老龄化，痴呆症的负担越发沉重。LATE对80岁以上的老人影响最为明显，而这一人群的数量正在快速增长，这意味着，LATE对公共健康的影响也与日俱增。

研究第一作者，美国肯塔基大学老龄中心Peter Nelson博士强调，“每个人应该了解痴呆症有多种类型。不止一种病变会影响我们的大脑，这是看似不幸，但反过来说，也为精确针对亚型、更好治疗带来了契机。”

TDP-43有望成为痴呆症的治疗试验目标之一，但同时值得注意的是，无论是β淀粉样蛋白还是TDP-43，可能都只是痴呆症病因的冰山一角。纽约市阿尔茨海默病药物发现基金会首席科学官Howard Fillit也再次强调了这一点，“人们越来越认识到，大脑衰老过程中也许涉及更多蛋白的错误折叠，可能都不是单独发生的，大多数人的大脑发生多种病理改变，试图消除某一种蛋白可能不会起到作用。”这或许也在一定程度上解释了，为何阿尔茨海默病研发屡遭失败。

阿尔茨海默病协会首席科学官Maria Carrillo博士表示，“这项研究印证了阿尔茨海默病和相关痴呆症的复杂性。我们必须更了解痴呆症的每一个诱因，才能够了解这些大脑变化是如何出现的，又如何相互作用、共同发生。在这些基础上，才能制定最佳的诊断、治疗和预防策略。”

期待在攻克阿尔茨海默病的道路上，能有更多研究落地开花。不过，在科学家更深入阐明痴呆症病因之前，我们也绝非束手无策。前不久，发表于《柳叶刀》子刊的一项研究就指出，中国40%痴呆症可预防，国人需重点改变教育水平低、高血压、缺乏体力活动、肥胖、吸烟和听力损失这6大因素；发表于JAMA子刊的另一项研究则带来了更好的消息，能够延缓大脑衰老的有效锻炼其实很简单，即便只是低强度的体力活动也大有益处。

参考资料

[1] Peter T Nelson, et al., (2019). Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain, 10.1093/brain/awz099

[2] New Dementia Subtype That Mimics Alzheimer's Identified. Retrieved May 6, 2019, from https://www.medscape.com/viewarticle/912556

[3] This Shockingly Common Brain Disease Looks Like Alzheimer's But Is Something Else. Retrieved May 6, 2019, from https://www.sciencealert.com/some-diagnoses-of-alzheimer-s-disease-might-be-a-totally-different-type-of-dementia

[4] expert reaction to a study describing a recently recognized alzheimer’s-like brain disorder. Retrieved May 6, 2019, from http://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-a-study-describing-a-recently-recognized-alzheimers-like-brain-disorder/

医谷链

《治疗阿兹海默病，我们还应该做些什么？》

来源：医学新视点