世界首例生物节律紊乱体细胞克隆猴模型诞生

2017年11月27日，由中科院神经科学研究所团队培育的世界首个体细胞克隆猴“中中”诞生，同年12月5日，第二个体细胞克隆猴“华华”诞生，该成果标志着我国率先开启了以体细胞克隆猴作为实验动物模型的新时代。

今日（2019年1月24日），中科院神经科学研究所宣布成功创建了世界首批生物节律紊乱体细胞克隆猴模型——5只生物节律紊乱体细胞克隆猴，其中，最大的一只出生于2018年7月12日，已脱离人工哺乳，最小的一只于2018年10月12日诞生，不幸近日感染肺炎去世，该成果发表在在我国顶级综合英文期刊《国家科学评论》上。

有学术人士表示，这批生物节律克隆猴模型将为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预、药物研发等提供新型高效的动物模型，有助于提高药物研发成功率，加快我国新药创制与研发的进程。

所谓“生物节律”，就是自然界中大部分生物都拥有按时间节奏调节自身活动的本领，其是生物体内在的时间控制系统，在维持机体内在的生理功能（如睡眠/觉醒系统、体温、代谢和器官功能等）、适应环境的变化等方面扮演着重要角色。生物节律紊乱与睡眠障碍、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、精神类疾病（如抑郁症）、糖尿病、肿瘤、以及心血管等疾病密切相关。因此，对生物节律的研究意义非同寻常。2017年诺贝尔生理或医学奖正是颁发给了在生物节律领域做出贡献的三位科学家。

而要研究生物节律紊乱机理和相关疾病，以往只能采用小鼠和果蝇等传统模式动物，因其与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在明显差异，极大地制约了生物节律紊乱机理研究和相关疾病治疗手段的研发，而用与人类相近的非人灵长类动物模型做实验，比如猕猴，就是研究节律紊乱相关疾病机理和诊治手段比较理想的动物模型，理论来讲药物研发的成功率也会更高。

但创建这种猕猴模型是困扰国际上致力于这项研究团队的难题。一年前，我国科学家首次成功研制出首例体细胞核移植克隆猴“中中”“华华”，开启了非人灵长类克隆的时代。不过，“中中”和“华华”都是健康的猴子，从应用价值上来说，不如基因修饰克隆猴那么大。

中科院神经科学研究所研究员刘真表示：我们建立体细胞克隆技术是为了能够更好地构建疾病的猴模型，前面的“中中”“华华”只是用正常的体细胞得到的克隆猴，那么到底用基因编辑过后的体细胞能否成功得到这种克隆猴模型呢？以前还没有被证实。另外，前面的“中中”“华华”是用了早期流产的胎猴的体细胞得到的。那么，出生后的成体的体细胞，是否也可以用来进行克隆猴的构建？也没有被证实。

为此，中科院神经科学研究所团队经过两年多的努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了生物节律核心基因BMAL1，产生了一批BMAL1缺失的猕猴。

为了证实这些猴子究竟会不会表现出节律紊乱的症状，在半年后小猴断奶，研究人员就从多个方面开始观察敲除猴的生物节律。研究人员给猴子们佩戴了运动手环，可以随时监测到它们的昼夜活动情况。神经科学研究所研究员张洪钧说，他们发现敲除猴在夜间活动明显增多，可能出现了失眠症状。

神经科学研究所研究员张洪钧表示：在很小的时候，这批猴子就出现了很突出的症状。比方说，在昼夜节律上面，事实上BMAL1敲除以后导致这个昼夜节律的异常，晚上的活动增多，睡眠总体时间缩短了25%。

之前就已有很多研究表明节律紊乱或睡眠障碍容易造成一些精神疾病，如双向情感障碍，抑郁症等的早期症状。

“从这次的研究可以看到，猴子表现出怕人，避免与人对视等问题，野生型的猴子在保育员进入的时候，对人是有好奇心的，所以它会关注人。然而在敲除猴这儿，只要有开门或者是人进入，它都会出现一个抱着头、非常担忧的一个状况，这个也很明显地显现出抑郁跟焦虑的表型。”张洪钧说道。

中科院神经科学研究所所长蒲慕明表示：在基础研究里面还有一个（研究方向是）做脑图谱，就是把大脑的网络全部解析清楚。做这个图谱我们将来也要用这个克隆猴，因为它遗传背景是一样，得到这个数据可以整合（分析）。所以我们这个脑图谱的绘制，也因为有克隆猴的技术，可以大大的推进。

另悉，中科院神经所和中科院上海药物所日前签订了战略合作框架协议，后者有20多种药物将进入临床，双方将共建非人灵长类药物筛选模型。目前，已有多家制药企业对疾病克隆猴表示了浓厚兴趣。未来，G60脑智科创基地将建立相关产业平台。

来源：医谷网综合报道