2018 ASH年会值得关注的6大血液病领域

12月1-4日，第60届美国血液学会（ASH）年会将在美国圣地亚哥召开。这是关于血液疾病最新动态的最大型美国医学会议。在今天的这篇文章里，药明康德微信团队将跟读者分享在本届ASH年会上备受关注的6大血液疾病，以及这些疾病领域可能发布的最新进展。这6大血液疾病是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、β-地中海贫血、血友病和镰状细胞贫血症。

白血病和淋巴瘤

白血病和淋巴瘤患者占今年美国新确诊癌症患者总数的10%，同时它们也占因癌症去世患者总数的10%。白血病和淋巴瘤的种类很多，不同癌症种类的治疗方法和疗效也不尽相同。下面是对主要癌症类型的简介以及对ASH年会上可能发布的最新进展的展望。

90%的新确认淋巴瘤病例是某种形式的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

两项CAR-T疗法已经被FDA批准用于治疗严重NHL患者，但是它们在生产方面的难度和昂贵的价格一定程度上限制了CAR-T疗法的推广。而且，从大型癌症中心获得的真实世界的治疗结果似乎不如在临床试验中的表现那么出色。

虽然临床试验的目的是模拟真实世界的治疗状况，但是临床试验通常经过精心设计，特别是对像CAR-T这样的全新疗法。白血病和淋巴瘤协会（Leukemia & Lymphoma Society）的首席科学官Lee Greenberger博士表示，真实世界的结果不如临床试验并不令人意外。多种因素可能影响CAR-T疗法的疗效，比如对医护人员的训练可能不一致，接受疗法的患者可能比临床试验中的患者病情更为严重。对于CAR-T疗法来说，“我们还处在故事的第一章，我们证明了CAR-T疗法的效用并且让它们获得了FDA的批准。然而我们将需要组合疗法来获得更好的疗效，”Greenberger博士说。

新一代的CAR-T疗法正在进入临床期研究，这些CAR-T疗法试图解决第一代疗法中的缺陷，例如导致患者免疫系统过度激活的副作用。纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究人员将在ASH年会上公布他们研发的第二代CAR-T疗法治疗复发/难治性NHL的初步临床结果。这一CAR-T疗法在靶向CD19抗原的CAR-T细胞中加入了表达免疫检查点抑制剂的基因，将免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法合二为一。

除了CAR-T疗法以外，免疫检查点抑制剂也获得批准治疗某些类型的霍奇金淋巴瘤和NHL。本次ASH年会上，默沙东将公布其重磅PD-1抑制剂Keytruda在治疗一种NHL患者时获得的积极结果。

本次ASH年会还会关注，未从免疫检查点抑制剂中获益的患者，是否会对其它疗法更为敏感。这可能打开创新组合疗法的大门。

对于慢性淋巴性白血病（CLL）来说，最让人关注的重磅药物不是免疫疗法，而是艾伯维（AbbVie）公司的Imbruvica（ibrutinib），它是一种BTK酪氨酸激酶抑制剂。BTK在CLL的增殖方面起到关键性作用，而CLL是最常见的白血病种类。Ibrutinib自从问世以来，已经迅速成为新确诊患者的标准疗法。不论是作为单药疗法还是组合疗法的一部分，ibrutinib给CLL的治疗模式带来了重大革新，Greenberger博士说，它可能让某些患者不再需要化疗。

在ASH年会上，研究人员即将公布的结果显示，ibrutinib在治疗65岁以上的CLL患者时表现显着优于标准化疗。同时，它与rituximab构成的组合疗法，在治疗未接受过治疗的年轻患者时的表现也优于化疗与rituximab的组合。而且，ibrutinib与另一CLL疗法venetoclax的组合，在治疗高风险CLL患者时的疗效尤其出色。

CAR-T疗法在治疗CLL方面也终将会占有一席之地，特别是对那些未能从ibrutinib或venetoclax获益的患者。在ASH年会上，弗雷德哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center），希望之城（City of Hope）的研究人员都将公布CAR-T疗法（来自Juno Therapeutics公司）在治疗CLL的早期临床试验结果。MSKCC的研究人员也将公布其第二代CAR-T疗法在治疗CLL方面的临床结果。

对于急性骨髓性白血病（AML）来说，值得关注的研究包括下面几项：

第一项研究严格来说不是AML，而是一种名为骨髓增生异常综合征（MDS）的罕见血液病。它由于在血液干细胞中出现的基因突变而产生，大约30%的MDS患者会转变成为AML患者。然而，即便MDS不转变为AML，它也可以导致严重甚至致命的贫血。新基（Celgene）公司和Acceleron Pharmaceuticals公司合作开发的luspatercept在3期临床试验中能够显着减少MDS患者接受输血的次数。这两家公司将在ASH年会上公布这一研究的细节。

20%的AML患者携带IDH基因突变，对于这些患者来说，Agios Therapeutics将在ASH年会上公布该公司的Tibsovo（ivosidenib）在治疗携带IDH1基因突变患者时的积极1期临床数据。这些患者未接受过其它治疗。Ivosidenib或针对IHD2基因突变的enasidenib，与化疗联用，在治疗新确诊AML患者的临床试验中表现出色， 研究人员将启动3期试验进一步对它们的疗效进行检验。

急性淋巴性白血病（ALL）是一种罕见的白血病类型，2018年美国只有少于6000个新病例，但是它是一种难治的恶性疾病。诺华的CAR-T疗法Kymriah虽然已经获得批准治疗ALL患者，但是临床试验表明，在最初疗效显着的患者中，12月后有36%的患者癌症复发。吉利德科学（Gilead Sciences ）公司将在ASH年会公布其CAR-T疗法Yescarta在治疗ALL患者时的最新1期临床结果，希望这能够推动Yescarta获批治疗ALL患者。

同时，研究人员在探索从其它角度治疗ALL的方法，目前第一代CAR-T疗法靶向的抗原都是CD19，而在本届ASH年会上，至少3个研究团队将公布靶向CD22抗原的CAR-T疗法的研究进展。而宾夕法尼亚大学的研究人员将汇报CAR-T疗法与免疫检查点抑制剂联用的疗效。

除了使用患者自身的细胞制成CAR-T疗法以外，研究人员也在开发“即用”CAR-T疗法。Allogene Therapeutics公司开发的UCART19就是这样一款细胞疗法。该公司将在ASH年会公布UCART19治疗晚期ALL患者的1期临床数据。

除了CAR-T疗法以外，安进（Amgen）公司的T细胞接合器blinatumomab已经获得FDA批准治疗特定类型的ALL。在ASH上，欧洲的研究人员将汇报接受该药物治疗的患者的总生存期数据。而美国的医生们将公布该药物与两种免疫检查点抑制剂联用的1期临床结果。

β-地中海贫血

2019年对于β-地中海贫血患者来说可能是关键的一年。两项创新疗法可能获得批准，它们都可能革新β-地中海贫血的现有疗法。

β-地中海贫血患者编码血红蛋白的一个基因出现突变，导致血红细胞中的血红蛋白水平下降。轻度患者可能不需要治疗，但是重度β-地中海贫血可能致命，患者需要一生接受输血来防止严重贫血的发生。然而频繁输血可能引起铁离子的积累，从而导致器官损伤，心力衰竭，甚至死亡。患者需要接受铁螯合疗法来防止这些症状的发生。

输血和铁螯合疗法可以帮助β-地中海贫血患者活到50岁以上，但是创新疗法不但可能改善患者的健康，而且可能减少医护成本。在ASH年会上将公布最新研究成果的疗法包括bluebird bio公司开发的基因疗法LentiGlobin。LentiGlobin将表达血红蛋白的正常基因导入患者的造血干细胞中，然后将这些经过改造的造血干细胞输回患者体内。这一基因疗法的目标是让患者在接受一次治疗后，能够正常生成血红蛋白，从而消除输血需求。欧洲的监管机构已经开始对这一疗法的审评过程，有望在明年批准该疗法上市。

在ASH年会上，bluebird将公布LentiGlobin在名为Northstar-3的3期临床试验中获得的最新结果。而且，该公司将公布LentiGlobin在名为Northstar的1期临床试验的长期疗效结果。在这一试验中，患者在3年半之前接受了LentiGlobin的治疗。这些研究结果将成为bluebird在美国递交监管申请的基础。

Acceleron和新基公司联合开发的luspatercept是一种“first-in-class”的刺激血红细胞成熟的药物。通过刺激血红细胞的生成，luspatercept可以降低β-地中海贫血患者输血的频率。Acceleron将在ASH公布luspatercept的3期临床结果。

除此之外，La Jolla Pharmaceutical公司将公布该公司的LJPC-401的早期研究结果。LJPC-401是一种人工合成的铁调素（hepcidin）。铁调素是身体分泌的多肽激素，它能够帮助身体调节铁离子的吸收，防止铁离子的积累。

镰状细胞贫血症

镰状细胞贫血症和β-地中海贫血一样，是由于编码血红蛋白的基因出现突变导致的血液疾病。患者的血红细胞成镰刀状，可能阻塞血管并且阻断氧气的运送。目前对这一疾病的治疗选择非常有限。

在今年ASH年会上发布的新疗法研究仍然处于早期临床阶段，例如bluebird公司的LentiGlobin也可以用于治疗镰状细胞贫血症，研究人员将汇报1期临床试验的结果。同时，该公司另一项治疗镰状细胞贫血症的基因疗法在关闭缺陷成人血红蛋白合成的同时，引入健康婴儿血红蛋白。这项研究的初步结果也将在ASH公布。

在ASH公布的创新镰状细胞贫血症疗法中，Global Blood Therapeutics公司开发的voxelotor已经进入3期临床试验。Voxelotor的作用是增强患者血红蛋白与氧气的亲合能力，这会抑制血红蛋白的多聚化，从而防止镰状血红细胞的产生。在ASH年会上，研究人员将介绍voxelotor在3期临床试验的第一部分中获得的结果。试验结果表明，在接受治疗12周之后，58%接受voxelotor治疗的患者的血红蛋白水平提高超过1毫克/分升，对照组只有10%的患者血红蛋白水平获得同样提升。

血友病

自从上世纪90年代以来，血友病患者一直使用凝血因子替换疗法来控制他们的病情。他们通常需要每周接受凝血因子静脉注射。虽然这些疗法将血友病变为可以控制的慢性病，但是它们仍然给患者带来很大精神压力，并且耗费不菲。不过这种情况正在得到改变。“我们正在接近下一代创新疗法。” 世界血友病联盟的前任主席Mark Skinner先生说。他本人也是一名血友病患者。

从ASH年会发布的研究中，Skinner先生可以看到业界改善目前血友病标准疗法的努力。通常的凝血因子替代疗法不能够维持患者体内凝血因子的水平，它们在接受下一次注射之前会逐渐下降，这意味着严重血友病患者需要非常小心，防止“亚临床”水平的出血事件的发生。这些并不危及生命的出血事件会导致诸如关节损伤等长期健康问题。新一代疗法可以通过防止这些出血事件的发生，在原有疗法基础上更上一层楼。

新一代疗法中的第一款药物已经获得批准，罗氏（Roche）的Hemlibra（emicizumab）已经获得FDA批准治疗A型血友病。体内携带凝血因子抑制剂的患者对标准凝血因子疗法没有响应，但是现在他们有了一款预防出血的新治疗选择。Emicizumab与传统凝血因子相比稳定性更高，因此能够维持凝血蛋白在血液中的水平，让患者的生活更为自由。

治疗A型和B型血友病的基因疗法可能在未来几年获得批准。BioMarin Pharmaceutical，UniQure，辉瑞（Pfizer），和Spark Therapeutics公司的基因疗法都在后期临床试验中接受检验。

Bioverativ公司研发的长效凝血因子替换疗法能够让A型血友病患者减少接受注射的频率。这虽然不像基因疗法那样是一个重大突破，但是Skinner先生认为它给那些不适合接受基因疗法或者无法负担emicizumab治疗费用的患者提供了一个重要的选择。

多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是由于骨髓中浆细胞癌变导致的血癌，在血癌中的发病率仅次于白血病和淋巴瘤。在美国每年有30000名新病例，大约12000名患者因此去世。

在过去十多年里，多种治疗多发性骨髓瘤的药物获得了批准，其中包括Revlimid（lenalidomide），Velcade（bortezomib）和近日获批的Darzalex（daratumumab）。与化疗相结合，它们可以让MM患者进入越来越长的缓解期，但是骨髓瘤最终几乎都会复发。

对于复发MM患者来说，靶向BCMA蛋白的CAR-T疗法可能是治疗这一顽疾的有力武器。多家机构在开发靶向BCMA的CAR-T疗法，其中进展最快的BCMA CAR-T项目属于bluebird bio和新基公司。在ASH年会上，bluebird和新基公司将汇报名为bb21217的新一代BCMA CAR-T疗法在1期临床试验中的表现。这款CAR-T疗法在患者体内维持时间更长，因而可能更有效地杀伤肿瘤细胞。

中国的南京传奇生物技术公司也将在ASH公布该公司的LCAR-B38M在中国进行的1期临床试验结果。根据会议摘要，在57名患者中，42名达到完全缓解，并且中位疗效持续22个月。南京传奇的合作伙伴杨森公司已经在美国开展了一项1/2期临床研究。

CAR-T疗法并不是唯一以BCMA为靶点的疗法。不同类型的抗体可以通过与肿瘤细胞表面的BCMA抗原结合，将化疗药物靶向递送到肿瘤细胞，或者将免疫细胞拉到肿瘤细胞附近。安进公司将在ASH汇报AMG-420疗法的研究进展，这款双特异性抗体能够在一端与T细胞结合，另一端与骨髓瘤细胞结合。

在今年5月发布的中期结果表明，在1期临床研究中，AMG-420在400 mg/dl的剂量表现出最好的疗效。6名患者中5名达到部分缓解，3名达到完全缓解，缓解期至少4.6个月。在ASH年会上研究人员将更新这些数据。

参考资料：

[1] ASH 2018: A Guide to the Latest for Blood-Borne Cancers and More. Retrieved November 26, 2018, from https://xconomy.com/national/2018/11/26/ash-2018-a-guide-to-the-latest-for-blood-borne-cancers-and-more/

来源：药明康德

来源：药明康德