《细胞》子刊：揭秘梦中杀手！科学家首次揭示动脉粥样硬化偏爱在凌晨形成的原因

在众多科普工作者的努力下，“心血管疾病是目前人类的第一大杀手”这个概念已经深入人心了，而动脉粥样硬化正是冠心病等缺血性心血管疾病的主要病理基础[1]。

关于动脉粥样硬化的机制有多种学说，其中最受研究人员支持的当属“内皮损伤学说”。这个学说认为，氧化的低密度脂蛋白胆固醇堆积在动脉内壁上，造成了功能性损伤。为了应对损伤，免疫系统派出白细胞向伤口处集合。而功能性损伤使黏附因子的表达上调，被“黏在原地”的白细胞增加。它们吞噬了脂蛋白之后自己也走不掉了，只能在损伤处越积越多，慢慢发展成斑块，逐渐把血管堵塞。

基于这一点，有研究人员试图通过阻止白细胞的募集来拖延动脉粥样硬化的发展，但是，实验总是在失败。而现在，来自德国慕尼黑大学心血管预防研究所（IPEK）的Oliver Soehnlein教授的团队可能揭示了失败的原因。他们发现，原来白细胞的募集具有明显的昼夜节律，高峰时段的募集量能达到低谷时段的3倍多！

冰冻三尺绝非一日之寒，从白细胞开始募集到心脏病的发作是一个相当漫长的过程，而如果根据白细胞募集的规律用药，可以有效地减少白细胞在高峰期的募集，这或许就能够帮助患者大大延缓动脉粥样硬化的进展。这项研究发表在Cell Metabolism上[2]。

在研究中，研究人员连续用高脂饮食喂养了小鼠4周，小鼠们的生活节奏是每天早7:30开灯（Zeitgeber Time0，简称ZT0），晚7:30熄灯（ZT12）。然后研究人员检测了小鼠血液中单核细胞和中性粒细胞这两种白细胞的水平，差异那是相当大，ZT21（上午4:30）、ZT1（上午8:30）作为“高峰”时间，两种细胞募集到动脉壁损伤处的水平是“低谷”时间ZT13（下午8:30）的3倍多！

不同时间中性粒细胞（左）和单核细胞（右）的募集水平

白细胞的募集是受到与它们相匹配的趋化因子引导的，既然它们有昼夜节律，那趋化因子是不是也得有同样的昼夜节律呢？

早在2010年时就有研究人员总结出，白细胞的招募是由三种趋化因子CXCL1、CCL2和CCL5搞定的[4]。于是Soehnlein教授比较了ZT1和ZT13两个时间点上，这三者在血液中的水平，结果显示，CXCL1和CCL5在两个时间点上的水平没有什么差别，但CCL2不是，它在峰值时的表达量是谷值时的近两倍！

峰值（ZT1）和谷值（ZT13）三种趋化因子的表达量

CCL2是趋化因子家族中的老成员了，它对单核细胞的招募能力很强。CCL2与其受体CCR2组成的通路在肝癌、中枢神经系统疾病和自身免疫疾病等诸多疾病的发生发展中发挥着重要作用。

看来，白细胞募集具有昼夜节律的背后“操纵者”已经呼之欲出了，为了验证这一点，研究人员敲除了小鼠的BMAL1基因，BMAL1的缺失会削弱黏附因子和趋化因子的昼夜节律性表达[5]，。

结果不出所料，小鼠CCL2的节律性表达和白细胞的节律性沉积都消失了！聚集到动脉壁损伤处的白细胞始终保持在低谷时间时的水平。看来，CCL2-CCR2通路和它的昼夜节律有潜力成为研究人员攻坚动脉粥样硬化导致的心脏病的新“靶点”！

有了这个通路之后，研究人员着手设计了一种靶向受体CCR2的小分子拮抗剂，它减少了CCL2和CCR2的结合，起到了和敲除BMAL1基因相同的作用。在白细胞募集的峰值时间给药，粘附在血管壁上的白细胞的数量几乎与低谷ZT13时持平！但是其它时间给药，效果就一般般了。

在ZT1时给药抑制CCR2后中性粒细胞（左）和单核细胞（右）的募集情况

另外，还有很重要的一点是，白细胞在血液中的循环是机体抵御外来侵略的重要途径。所以，这个CCR2拮抗剂的使用不能影响白细胞的正常循环和招募。在实验中，研究人员也证实了这一点，它确实只对募集到动脉壁损伤处的白细胞的水平有影响。

研究人员表示，利用昼夜节律来“定时”治疗可能副作用更小，效率更高。不过呢，实验中的小鼠模型仅仅模拟了动脉粥样硬化的初级阶段，在之后的研究中，研究人员还想更深入的阐明昼夜节律在晚期动脉粥样硬化和粥样硬化斑块不稳定性上的影响。

参考文献：

[1] Tena J GD. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease[J].2005, 353（4）。

[2] Winter C,Silvestre-Roig C, Ortega-Gomez A, et al. Chrono-pharmacological Targeting ofthe CCL2-CCR2 Axis Ameliorates Atherosclerosis[J]. 2018.

[3] SoehnleinO, Drechsler M, D?ring Y, et al. Distinct functions of chemokine receptor axesin the atherogenic mobilization and recruitment of classical monocytes.[J].Embo Molecular Medicine, 2013, 5（3）：471-481.

[4] DrechslerM, Megens R T, Van Z M, et al. Hyperlipidemia-triggered neutrophilia promotesearly atherosclerosis.[J]. Circulation, 2010, 122（18）：1837.

[5] Casanovaacebes M, Pitaval C, Weiss L A, et al.Rhythmic Modulation of the Hematopoietic Niche through Neutrophil Clearance[J].Cell, 2013, 153（5）： 1025-1035.

来源：奇点网

作者：奇点糕

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