基因编辑再创奇迹，有望根治血友病

6月27日，媒体报道日本研究人员利用基因编辑技术成功治疗了小鼠血友病，未来有望根治人类的遗传性血友病。

近年来，类似研究成果层出不穷，让科学家欢欣鼓舞，放佛看到治愈疾病的无限可能。潜力巨大的基因编辑也引发了大众的无限遐想，难道我们终将突破肉体凡胎的桎梏，变身无所不能的漫威英雄来拯救罪恶世界？然而回归骨感现实，基因编辑技术自诞生之日起便饱受争议，它涉及人类伦理、法律、社会影响和监管规则等诸多原则性问题，早已超越简单的技术边界，成为对全人类道德底线的终极考验。

2015年，中山大学黄军教授使用CRISPR技术首次成功修饰人胚基因，该成果立即引发国内外科学界和伦理学界的巨大争议，能否对人类生殖系基因进行编辑、是否突破伦理学限制，成为主要的争论焦点。经过两年的探索和思考，今年2月，人类基因编辑研究委员会终于发布了一份重量级报告，对人类基因编辑技术的应用范围作了详细严谨的科学规范。

在第八届中美临床与转化医院国际论坛上，上海遗传疾病研究所所长曾凡一教授发表《美国科学院关于基因编辑：科学、伦理与管理》的演讲，对上述报告主旨作了专业诠释。此次论坛由中美临床与转化医学科学委员会、全球医生组织主办，贝壳社作为支持媒体参与大会，现将曾凡一教授的演讲内容整理为如下干货：

1、基因编辑应用人体实验

人类许多疾病的发生都与基因序列有关，DNA双螺旋的发现开启了生物学的进步。人类也一直怀揣基因改造的梦想，多年来进行了无数尝试，要对DNA实现精准操控，然而现实却面临不少困难和阻力。

传统基因改造步骤复杂，是基于胚胎干细胞和基因重组的定向修饰，通常费力费时费钱，有数据称传统方法的一个基因改造平均花费五千美元。而近来火热的基因编辑，在技术上取得重大进步，能在短时间内实现基因改造，省时省力之余也比先前策略更精确、高效和灵活。为此，2011年“基因组编辑核酸酶”被Nature评为年度研究方法，新晋的CRISPR/CAS9系统也在2015年被SCIENCE评为年度十大科技进展之一。

基因编辑技术对基因DNA序列进行精细修饰，以达到解析生命本质、生长和发育机制，了解疾病发生机制和治疗疾病的目的。新型基因编辑技术以人工核酸酶介导，特异识别并裂解靶DNA双链，激发修复机制实现基因定向改造，比以往相比打靶效率高，构建成本低且应用范围广。

三大代表技术，ZFN、TALEN、CRISPR/CAS为代表，这三个方法各有特色：

目前利用CRISPR技术，已经在不同物种上获得成功，在不同的细胞系材料上，都实现定点突破、基因敲除等多编辑效应，而由CRISPR介导的基因调控作用不仅是基因组序列切割，还有基因表达抑制、基因表达激活等功能，为此CRISPR被称为操纵分子遗传与表观遗传的利器，诸多益处使其成为科技界的新宠。

实际上，这三个基因编辑技术，从2005年至今都在人类基因治疗方面进行了众多应用研究。

更重要地是，基因编辑技术将应用于人体试验，2016年7月，Nature刊登重磅消息，来自华西医院的中国科学家领先世界，开展全球首个CRISPR人体试验。12月，Nature又报道，基因编辑技术已在中国成功地进行免疫治疗，美国国立卫生院也于2016年年底启动美国首例CRISPR人体试验，以发掘技术潜力，拯救更多生命。

2、除预防、治疗疾病，不允许基因编辑

伴随技术进展，随之而来的是其他许多问题。我们应该提早设立完善的体系，包括伦理和管控体系，从源头确保后期沿着预期的轨迹良好发展。

从基因编辑研究的三大目标来看，包括基础研究、对体细胞干预以及对生殖系的干预。基础研究可以专注于细胞、分子、生化、遗传或免疫机制，包括影响生殖和发育以及疾病的发展，及对治疗的反应；针对体细胞基因组编辑的临床应用只影响到病人自身，类似现有的使用基因治疗来治疗和预防疾病，不遗传或影响到下一代；而对生殖系的干预，旨在改变基因组的方式不仅会影响到下一代，也会影响到其中的一些后代，也许会改变物种等，所以为治疗人体疾病，进行干细胞或生殖细胞干预引起的伦理问题更大。

这方面引起一系列问题，比如体细胞基因编辑的现有技术还不完善，有脱靶效应需要做风险评估。而生殖系基因编辑因为会影响到下一代，虽然能为某些家族提供阻断疾病传播的最好选择，但也引发高度争议，逾越很多伦理界限。

还有一个非常重要的伦理问题，如果将基因编辑作为有利身体健康或者预防疾病的手段是有好处的，如利用基因编辑来改善肌肉萎缩症患者的肌肉组织。但如果使用该技术来增强肌肉功能，提高人类肌肉力量达到或超越凡人能力的极限，这样就超越了公共健康范畴，会加剧社会不公平，引发攀比的社会矛盾和压力，公众对由基因编辑的“增强”反应也会越发不安，势必产生一系列负面作用。所以公开讨论揭示监管风险和受益分析很有必要，现阶段不应进行除治疗、预防疾病和残疾目的以外的任何基因组编辑。

公众参与也非常重要，公众广泛参与和投入以及对健康社会收益风险的重新评估，是现在目前为止批准临床试验的关键条件之一。像国外已经设立了公共的沟通和协商机制，需要广泛地征询公众意见。美国的重组DNA咨询委员会必须提供公众讨论基因治疗的场所，由联邦社会委员会主持，会议向公众开放。英法等其他国家也可以有正式的投票或者听证会机制，确保接受不同的观点。

人类基因组编辑是一把双刃剑，存在相关不同层面的科学和伦理问题，应该管控它的应用，以促进其恰当使用、避免误用。在各国文化、政治和法律的背景下，明确该技术使用的限制和保障措施，是监管的意义所在。

3、严格监管，修正遗传疾病

在国外有美国和国际性的政策讨论，对于新兴的基因编辑也是如此。2015年，一批研究人员和伦理学工作者，和CRISPR/Cas9开发者在加州会面，倡导呼吁社会探索人类基因组编辑的本质，并为其可接受的使用提供指导原则；2015年底，在美国华盛顿，美国国家科学院和医学科学院、中国科学院以及英国皇家学会联合召开“基因编辑峰会”，对基因编辑技术的发展、现状和未来可能出现的潜在应用和风险，以及伦理、法律、社会影响和管理规则进行了多方研讨。会上达成共识，鉴于基因技术将带给人类的诸多好处，应该在严格规范的前提下，鼓励和支持基因编辑的研究。除此以外，有一系列的有影响力的国际公约、审核机构或组织也纷纷表态，声明进一步规范基因编辑的使用范围。

2017年2月14日，隶属于美国科学院与美国医学院的人类基因编辑研究委员会经过一年多的调研，发布了《Human Genome Editing: Science, Ethics, and Goverance》，在这份报告中，美国科学院与美国医学院的22名知名科学家、医生、伦理学家、政策学者认为，我们应该允许科学家在严格监管下，利用成熟的基因编辑技术，对人类的精子、卵子或早期胚胎进行编辑，消除镰状细胞贫血、囊性纤维化等重大遗传疾病。

其中谈及的很重要的一点是“遗传疾病”。在全球，有几千种遗传疾病是由单基因的突变导致，这些病加起来影响了全球5~7%的人群，它对患者家庭的情感、经济等负担不容忽视。对罹患溶酶体贮积症、杜氏肌营养不良症、镰状细胞贫血、囊性纤维化等疾病的患者来说，如果想拥有健康的亲生子女，对生殖细胞进行编辑也许是当下唯一的道路。报告委员会认为，如果证实安全可靠，应当允许使用基因编辑的方法，修正会遗传给下一代的突变。

另外很重要地关键词是“严格监管”。为了避免灰色地带产生，委员会提出一系列要求：只有在预防重大疾病，且没有其他合理手段可以尝试的情况下，才能够尝试生殖细胞的基因编辑；科学家们必须严格证实，这些被编辑的基因导致了重大疾病，或让重大疾病的发病率极大提高；需要可信的临床前与临床试验，来评估这一手段的风险和受益，确保参与者的健康与安全；研究人员要对参与者进行长达几代的跟踪分析，了解长期风险；对生殖细胞的基因编辑只能够用于预防疾病，不能用来增加人口智力、身高、力量等非健康因素。

人类基因组编辑的管理原则，引用法国着名微生物学家、化学家路易·巴斯德的话：“科学没有国界，因为知识是人类的遗产。”从这个原则上讲，虽然科学是全球性的，但又是在各种政治制度和文化规范内进行的，制定一个可以超越各种差异和分歧、适应文化多样性的原则是非常重要，但也比较困难的事情。

人类基因组管理原则有七个重要方面：促进福祉，透明度，适当照顾，对科学负责，尊重个人，公平和跨国合作。

第一，促进福祉的原则，仅为促进人类的健康和福祉，关于治疗或者预防疾病，尽量降低早期高度不确定性风险，合理地平衡风险和利益。

第二个原则是透明度，要求对利益相关者以可获得且可以理解的方式，开放和共享信息，承诺最大程度且及时的披露信息；

第三个是适当照顾，指对入选研究或者接受临床护理的病人进行仔细和尽心照顾；

第四是对科学负责，要求按照国际和职业规范，从基础研究到临床研究，保持最高标准，进行高质量的实验设计和分析，对数据适当审查和评估；

第五，我们一直讲尊重个人，承认个人选择的重要性，尊重和提倡个人决定；

第六，公平的原则，包括公平分配研究的权利与义务，广泛和公平地从人类基因组编辑临床应用中获益；

最后是跨国合作，尊重各国不同的文化背景、政治背景、历史背景，协调各国进行监管，制定标准和程序，实施跨国合作和数据共享。

4、国内须弥补监管和伦理空白

最后介绍一下中国基因编辑的现状，中国基因编辑的研究发展非常快，目前为止论文与专利数量均居于国际前茅。我国的科学家率先用基因剪刀CRISPR技术建立大鼠、猪等重要模式和经济动物的基因修饰模型。2015年4月中山大学副教授黄军领导的团队在《蛋白质与细胞》杂志上发表论文，利用CRISPR/Cas9技术对不能存活的人类胚胎进行编辑，试图修改人类胚胎中可能导β型地中海贫血的基因。根据《自然》杂志报道，华西医院开展全球首个CRISPR技术的人体应用，首名患者接受了这些经CRISPR技术改造的T细胞治疗，目前病人生存状况非常好。

据2017年5月30日《New Scientist》报道，随着为消除致癌HPV病毒而在人体内首次利用CRISPR技术开展基因编辑试验的进行，又有20多个基因编辑人类试验将被开展，其中大部分在中国进行，未来利用CRISPR技术进行基因编辑将持续升温。

所以中国该技术发展非常前沿，在我们的研究进展上，需要全世界和生物产业界形成共识，因为基因编辑将给基础研究和转化医学带来革命性的改变，是下一代生物技术的核心。虽然中国的基因编辑研究发展非常快，但也面临一定的挑战，我们需要弥补上监管和伦理空白，需要参考国外的一系列管理条例。中国的基因编辑技术与研究化应用，目前相对无序的布局，以及伦理学和监管法律层面相对薄弱的现状一定可以改变。

为此，我们鼓励创建具有自我知识产权的基因编辑技术，同时尽快制定有关基因编辑成果转化的相关政策，推动基因编辑技术用于重大疾病和治疗的研究。希望在基因组编辑给人类健康和疾病治疗带来春天的同时，中国能够在这个领域里，无论在科学伦理和管理上都有所创新，起到引领世界的作用。

来源：贝壳社   作者：张楠