mRNA治疗领域独角兽公司发布里程碑临床结果，人体制药工厂的大门即将敞开

终于来了！

近日，备受关注的mRNA治疗公司Moderna在《Molecular Therapy》发布了第一个mRNA药物的人体临床I期试验（NCT03076385）数据（1）。这是Moderna自2011年成立以来首次公开产品数据。不过这似乎并没有影响市场对它的看好。

本次人体试验的药物是针对禽流感病毒H10N8的感染性疾病疫苗mRNA-1440，研究结果表明mRNA-1440在人体内诱导了高水平的免疫原性，并且是安全的，耐受性良好的。

此外，这也是它们首次展示了mRNA疫苗能在人体中引起强大的预防性免疫力的能力。该出版物还包括临床前数据，显示mRNA-1440和Moderna针对禽类H7N9流感的mRNA疫苗mRNA-1851，在小鼠，雪貂和非人灵长类动物中都产生了强大的保护性免疫力，表明Moderna的mRNA技术平台可以跨越物种从小动物到大型动物到人类。

早在今年2月份，Moderna还在《Nature》和《Cell》上发表了两篇研究论文，显示Moderna生产的编码zika病毒蛋白质的人工合成的信使RNA疫苗成功的保护95%小鼠免受zika病毒感染（2，3）。

这些研究对于饱受质疑的独角兽Moderna而言，具有里程碑意义。在这个充满杀机的领域里，Moderna终于迈出了坚实的一步。

成立于2011年的Moderna一直是生物技术领域的传奇公司。早在2013年，仅有25名员工的Moderna就与英国制药巨头阿斯利康签署了2.4亿美元的合作伙伴关系（4）。这是有史以来制药公司在没有进行人体实验药物上花费最多的一次。然而，Moderna的成立注定不平凡。2015年1月份Moderna继续获得4.5亿美元的融资，打破了私人生物技术公司的融资记录（5），2016年Moderna又打破了自己之前的记录，获得高达6亿美元的融资（6），此时Moderna的市值已经达到了近50亿美元。

一个仅成立5年的公司，为了保密，没有公布任何重大进展数据，却获得了大量的融资，成为生物技术领域的独角兽。Moderna能取得如此巨大的成功，除了Moderna首席执行官Stéphane Bancel出色的个人能力之外，更重要的是Moderna所掌握的mRNA技术具有相当可观的前景。

mRNA是人体内一种负责遗传信息传递的物质，与人体蛋白质的合成息息相关，对遗传信息的表达有着不可替代的作用。由于mRNA理论上可以合成任何蛋白质，也就是说我们可以利用人工合成的mRNA让人体产生各种我们想要的蛋白质，因此mRNA药物具有广阔的治疗前景。正如Moderna的总裁Stephen Hoge博士所说:“如果你可以掌握mRNA的规则，那么你就可以控制整个的生命的王国，调整mRNA翻译对抗疾病实际上并不是高危生物学，我们只是在帮助自己的基因作出理性的选择（7）。”

基于mRNA的独特功能，一直以来，生物科学研究人员都希望通过人工合成的mRNA来为人类治疗某些疾病。人们通过体外转录合成的mRNA可以被改造，使之与天然mRNA结构相似，进而被翻译产生蛋白质。但是人工合成的mRNA有几个缺陷，一是不够稳定，二是能引起机体免疫反应，当做外源异物被清除掉，三是翻译的效率较低。随着近些年这些问题被一一解决，mRNA作为一个传递遗传信息的颇具潜力的新药逐渐成为制药领域关注的焦点。

核酸作为药物的构想最早出现在20多年前，当时Wolff等人证明将体外转录的mRNA或人工合成的质粒DNA注射进入小鼠的骨骼肌内可以在肌肉细胞内产生相应编码的蛋白质（8）。但在当时由于mRNA不够稳定，因此人们把注意力主要集中在质粒DNA以及病毒DNA上。但是后来由于DNA作为药物需要进入细胞核内起作用，而且需要病毒载体的帮助因此容易引起插入突变。而体外转录的mRNA只需进入细胞质内就可以进行翻译，产生作用并且一段时间后就会被降解,较DNA更为安全（9）。

因此mRNA自从1961年被发现开始，就一直成为多种疾病的研究基础和应用主题。到了上个世纪90年代，开始用体外合成的mRNA进行了对多种疾病临床前治疗研究，包括蛋白质替换治疗或者通过疫苗的形式来治疗癌症以及多种感染疾病（9）。

在2005年的时候，生物化学家Katalin Karikó发现通过改变组成mRNA的四种碱基中的一种尿嘧啶的结构时，可以使mRNA躲避机体的免疫反应，并在老鼠体内稳定产生蛋白质(10)。于是她成立了一家公司，希望把这一发现转化为药物，并且获得了政府的100万美元的支持来进行动物实验，但是当资金用完的时候，还没能达到临床研究的程度，并且找不到投资，而且研究人员和宾夕法尼亚大学对其知识产权许可也产生分歧，因此最终只能卖掉了相关的知识产权许可证（7）。

但是当干细胞生物学家Derrick Rossi和他的团队成功的用含假的尿嘧啶的mRNA来诱导成熟细胞转化为干细胞时，他找到了投资者。MIT的企业家Robert Langer以及风投公司Flagship Pioneering的CEO Noubar Afeyan从中看到了一整套的新的药物体系。之后就成立了Moderna 公司。

然而由于Katalin Karikó最后加入了BioNTech，因此Karikó和Weissman的专利对Moderna构成了挑战。为了避免陷入专利纠纷，Moderna在成立之初就利用大量资金让生物化学家Jason Schrum团队来进行可专利化的核苷修饰，起初公司为了保密没有公开进行实验，Moderna的团队筛选了各种修饰的核苷组装的mRNA，使其比假尿嘧啶更稳定，更小的引起免疫反应。事实上不仅Moderna对自己的mRNA修饰专利保密，各大生物制剂公司如Silence Therapeutics都在进行核苷酸的修饰的专利化，因为核苷酸的修饰让mRNA稳定，这是mRNA起作用的前提，CureVac则通过寻找最佳mRNA序列来是其稳定（7）。

事实证明，维持mRNA稳定性很重要。Moderna因此在一个不合时宜的情况下捕捉到了一些的投资者，这些投资者在投资RNA干扰疗法时遇到一个问题，就是没有办法使RNA保持稳定，从而导致这些实验都失败了。因此当Moderna首席执行官StéphaneBancel找到他们并展现了Moderna的修饰后稳定的mRNA时，Moderna便获得了大量的投资。

目前各大mRNA公司纷纷开展了临床前以及临床实验。CureVac是一家德国公司，于2000年从蒂宾根大学分离出来，通过选择最佳序列分子而不是通过修饰其核苷，目前已在前列腺癌患者中开展了二期临床。BioNTech在黑色素瘤患者中开展了一期临床评估了基于mRNA纳米颗粒免疫治疗平台开发的第一个全身mRNA疫苗的安全性和耐受性以及诱导抗原特异性免疫应答的效力。。

开展临床实验规模最大的目前要数Moderna。Moderna在募集充足的资金之后便与外部合作伙伴开始了50多个药物研发项目，并成立了三家附属公司：Onkaido，Valera和Elpidera。开始大规模的在肿瘤，传染病，罕见病，心血管疾病领域展开临床研究。

总而言之，作为一个新型的制药领域，mRNA具有相当可观的前景，并且竞争也相当激烈，目前除了Moderna之外，CureVac，BioNTech，Arcturus等目前吸引了众多投资的专mRNA生物技术公司都在积极开展临床研究。虽然各大mRNA公司目前并没有公布太多的临床数据，但是一旦mRNA在人体实验中取得突破，那么mRNA必将会轰动整个制药领域，为多种罕见病，感染性疾病以及癌症患者带来新的治疗希望。

参考资料

1.Bahl K, Senn J J, Yuzhakov O, et al. Preclinical and Clinical Demonstration of Immunogenicity by mRNA Vaccines against H10N8 and H7N9 Influenza Viruses[J]. Molecular Therapy, 2017.

2.Richner J M, Himansu S, Dowd K A, et al. Modified mRNA vaccines protect against Zika virus infection[J]. Cell, 2017, 168(6): 1114-1125. e10.

3.Pardi N, Hogan M J, Pelc R S, et al. Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination[J]. Nature, 2017, 543(7644): 248-251.

4.https://www.statnews.com/2016/09/13/moderna-therapeutics-biotech-mrna/

5.http://www.xconomy.com/boston/2015/01/05/with-massive-venture-round-moderna-has-450m-reasons-to-stay-private/?single_page=true

6.http://www.xconomy.com/boston/2016/08/29/filing-moderna-blowing-past-record-450m-round-with-new-600m-raise/#

7.http://www.sciencemag.org/news/2017/02/mysterious-2-billion-biotech-revealing-secrets-behind-its-new-drugs-and-vaccines

8.Wolff J A, Malone R W, Williams P, et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo[J]. Science, 1990, 247(4949): 1465-1469.

9.Sahin U, Karikó K, Türeci ?. mRNA-based therapeutics—developing a new class of drugs[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(10): 759-780.

10.Karikó K, Buckstein M, Ni H, et al. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA[J]. Immunity, 2005, 23(2): 165-175.

来源：奇点网（微信号：geekheal_com）   作者：朱爽爽