Cell：高精度前所未有！肿瘤微环境免疫细胞详细分型解析_医疗健康

2017

05/08

10:18

学术经纬医疗健康

肿瘤的内部和周围往往聚集着大量的免疫细胞。如果能把它们的组成详细地描绘出来，将具有重要意义。这可能会提示新的治疗靶点，选择出对特定疗法最可能响应的患者，或者用于决定开始启动该治疗的最佳时间。

最近，两篇发表在《细胞》杂志上的论文就突显了这一点，反映了研究者们如今已越来越多地认识到，肿瘤微环境中的免疫细胞组成常常会决定其对某种特定疗法的响应，尤其是会决定癌症免疫疗法的成败。如今，随着技术的进步，人们正以前所未有的精确度对这一免疫细胞群里进行描述和分类，不断深入了解其对疾病发展的影响。

▲两篇文章的通讯作者Bernd Bodenmille教授（左）和Miriam Merad教授（右）

（图片来源：苏黎世大学和西奈山伊坎医学院）

“这些工作真的很重要，”丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）免疫学家W. Nicholas Haining教授说：“他们就好像是立了一面旗，然后说‘这些就是让这一切成为可能的技术，我们可以从中学到比你想象的更多的东西’。”

瑞士苏黎世大学（University of Zurich）Bernd Bodenmiller教授领导的一个团队，采用质谱结合多种抗体标记和生物信息学技术对73例肾透明细胞癌（ccRCC）和5个健康者的肾脏样本进行了细致的分析。研究的焦点集中在两种免疫细胞，即T细胞和巨噬细胞。这两种细胞都可能启动或抑制对肿瘤的免疫攻击，取决于它们当时所处的状态和表达的蛋白质。他们分析了约350万个细胞，分别用了29种和23种蛋白质的表达情况对巨噬细胞和T细胞进行了分型。

▲ccRCC患者样品的分析流程（图片来源：《细胞》）

结果表明，这些T细胞和巨噬细胞群体的多样性比以前想象的要多很多，至少共有17种肿瘤相关巨噬细胞表型和22种T细胞表型。其中，CD8+/PD-1+ T细胞表达有多种免疫抑制性受体的组合：除了广泛表达的PD-1外，TIM-3、CTLA-4和4-1BB则分别表达在少部分细胞上。此外，CD38还可作为肾透明细胞癌肿瘤中T细胞衰竭的生物学标志。在肿瘤相关巨噬细胞中，CD38对于其免疫属性具有重要影响，其中CD38+CD204+CD206-就有着明显的免疫抑制性。研究人员发现，可以通过肾透明细胞癌肿瘤微环境的分析，对患者的无进展生存期进行一定的预测。

▲用于肿瘤相关巨噬细胞（上）和T细胞（下）分型的蛋白标记（图片来源：《细胞》）

这些数据显示，目前仅以一到两种蛋白质的表达来推断T细胞或巨噬细胞状态的做法，很可能会遗漏掉重要的信息。

另一项由西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）Miriam Merad教授领导的研究，绘制早期肺腺癌肿瘤微环境中免疫细胞的详细图谱。他们将正常的肺组织和血液样本与肿瘤样本进行了单细胞对比分析，发现早期的肿瘤就已经开始在改变其微环境中的免疫细胞组成和表型了，尤其是T细胞、天然杀伤细胞和肿瘤浸润髓系细胞（TIM）。

▲早期肺癌肿瘤被发现也会改变肿瘤微环境的免疫细胞表型（图片来源：《细胞》）

其中，CD8+ 效应T细胞/调节性T细胞（Treg）的比值显著下降；天然杀伤细胞的水平也显著下降，且仅存的细胞杀伤力也明显减弱，表现为颗粒酶和干扰素的表达水平偏低；具有抗原呈递功能、分泌淋巴毒素β、很可能促进三级淋巴结构（TLS）形成的CD141+树突状细胞的水平也明显偏低，因此促进后者在肿瘤微环境中的增殖被作者们认为可能是激活抗肿瘤免疫应答的重要手段；肿瘤相关巨噬细胞表达有高水平的免疫抑制性转录因子PPARγ和偏低水平的免疫共刺激分子CD86。

这些发现显示，作用于免疫系统的癌症疗法不应仅限用于癌症晚期阶段。“这表明，我们早就可以行动了，”Miriam Merad教授说：“不必等到肿瘤已经扩散。”

尽管这两项研究的规模不大，不足以给癌症治疗带来具体的改变。但在W. Nicholas Haining教授看来，这两篇文章的重要性绝不局限于其直接的发现，而在于所提示的研究方向。人们今后将会越来越重视肿瘤微环境中免疫细胞组成对患者预后的指示性作用，以及对癌症治疗的指导意义。