从放血到大脑深度刺激 细数帕金森疾病发现200年来的疗法进展

帕金森疾病是继痴呆症后的第二大常见的神经变性疾病，其在全球大约会影响到1000多万人的健康，仅在澳大利亚就有超过7万人患有帕金森疾病，每340人就有1人患病。帕金森疾病主要影响着55岁以上的成年人，大约20%的人会在50岁以下被诊断为帕金森疾病，而10%的人群则会在40岁以下被诊断为该病。

据估计，每年澳大利亚在帕金森疾病的治疗上会花费大约1.1亿澳元，大约是2005年疾病开支的两倍，而且研究者推测截止到2030年帕金森疾病的流行率也会翻倍，因此寻找可靠地疗法是有效预防并且遏制帕金森疾病的关键。

2017年是帕金森疾病被发现的第200年，200年前（1817年）研究者James Parkinson首次在医学上对帕金森疾病进行了描述；帕金森疾病的治疗处于一种激进的状态，研究者研究者James Parkinson提倡放血治疗或者从颈部放血来治疗该病，随后应用能够诱发皮肤起泡的物质，并且将小块的软木植入到水泡中来诱导脓肿液释放，从那时开始，研究人员在治疗帕金森疾病的疗法上就开始了慢慢的探索之路了。

早期疗法

帕金森发病的机制就是缺少一种能够产生神经递质多巴胺的神经细胞，正常情况下大脑黑质中存在很多能够产生神经递质多巴胺的神经细胞；从19世纪晚期和20世纪早期开始，研究人员就对大脑中的黑质进行了深入的研究。直到20世纪60年代研究人员发现多巴胺的关键角色，帕金森疾病的药物疗法才取得了明显的进展。

此前研究人员开发出治疗帕金森疾病的疗法（放血疗法），19世纪末来自法国的神经生物学家Jean-Martin Charcot提出了一些方法，其中包括休息、减少压力水平，以及通过摇摇椅来有节奏地减震。同时研究者Charcot还试验了俄罗斯滑轮，并且利用这种系统将患者悬挂在半空中来牵拉脊髓，尽管这种方法在患者机体的僵硬程度上得到了一些改善，但由于患者机体产生的压力和副作用表现，因此这些方法往往很快就被抛弃了。

19世纪60年代研究者Charcot和其学生Ordenstein提出的首个药物疗法也仅对患者表现出了适度的益处，这些药物包括莨菪碱（hyoscyamine）以及来自植物颠茄的其它成分。研究人员之所以对这些物质进行试验，因为他们注意到，帕金森患者通常都会流口水，而这些药物制剂能够促使机体唾液干涸，同时其还能够轻微改善患者个体的运动症状，比如战栗、肌肉僵硬以及运动迟缓。

研究人员并不能够完全理解这些药物制剂的作用功效，如今他们能够通过方法来有效阻断神经递质乙酰胆碱的受体，乙酰胆碱能够平衡机体中的多巴胺（类似于跷跷板的功能），降低乙酰胆碱过量的活性就能够帮助增加机体中多巴胺的水平。目前，莨菪碱和其它抗胆碱药物是下个100年里维持帕金森患者治疗的主要疗法。

帕金森疾病其它的早期药物疗法包括麦角衍生物，麦角是一种能够影响黑麦的真菌，如今研究者清楚麦角衍生物能够模拟大脑中多巴胺的效应，而且很多现代的模拟多巴胺的帕金森疾病药物都是基于这种药物开发的。

金标准

20世纪50年代的一项研究发现为帕金森疾病的疗法带来了革命性的变革，研究者当时发现多巴胺主要位于大脑中的纹状体结构中，这片区域能够通过一段较长的神经细胞同大脑黑质想联系，同时释放多巴胺进入到纹状体结构中。20世纪60年代，研究者Herbert Ehringer和Oleh Hornykiewicz通过研究发现，多巴胺在患帕金森疾病的患者大脑中是处于缺失（剔除）状态的。

多巴胺自身并不能跨越血脑屏障（血脑屏障能够阻断病原体和其它大分子通过血液进入大脑），这也就意味着，多巴胺并不能作为一种药物疗法，因为其并不能进入到大脑中。1961年，药物左旋多巴 ( Levodopa )在首个临床试验中表现出了一定的有益效应，左旋多巴是一种多巴胺前体物质，其能够被运输跨越血脑屏障进入大脑并且转化为多巴胺，研究者发现，左旋多巴能够明显改善大部分帕金森患者运动系统的功能，在早期帕金森疾病患者中，其还会促进患者正常运动。

如今，药物左旋多巴依然是一种最有效且广泛治疗帕金森疾病的药物，其通常会同一些酶类抑制剂进行偶联使用，比如卡比多巴，卡比多巴能够在进入大脑之前阻断左旋多巴的破碎，从而就能够促进更多的左旋多巴进入大脑，当然这也相应地增加了多巴胺的产生水平。但不幸的是，随着多巴胺神经元在帕金森患者大脑中持续死亡，左旋多巴的作用效力越来越低，这就需要增加药物剂量，而延长药物的使用则会引发患者出现明显的副作用，其中就包括严重的运动障碍、剂末效应(Wearing-off)，患者的机体也会变得僵硬以及运动迟缓。

剂末效应可以通过缓慢释放左旋多巴-卡比多巴来解决，比如息宁控释片（Sinemet-CR）疗法，其能够保证长时间释放药物，从而就能够使得患者机体血液中的左旋多巴维持在一个稳定的水平下，但由于药物的缓慢释放，息宁控释片的效益或许可能需要更长的时间才能够出现。

2015年，FDA批准了一种名为Rytary的药物，该药物结合了快速释放以及长效释放的左旋多巴小珠，从而就解决了上述问题；然而目前该药物尚未在澳大利亚批准；对于进行性的帕金森疾病而言，左旋多巴结合卡比多巴（Duodopa）的肠道缓慢释放凝胶形式或许可以通过一种外科植入的一种小管直接被放置到小肠中，目前Duodopa于2008年被澳洲药物管理局批准，2011年进入到澳洲药物福利计划中。

然而，这种疗法仅适用于一部分进行性的帕金森患者的治疗，同时外科植入小管也会给患者带来额外的风险，比如感染和出血等，同时随着时间延续还会引发一些潜在的堵塞和小管移动等。

其它疗法

除了药物左旋多巴外，目前治疗帕金森疾病还有其它的药物疗法选择（尽管并没有一种疗法能够彻底阻断帕金森疾病的进展）。某些帕金森患者会持续对疗法产生反应，但患者却会经历运动障碍或药物的剂末效应，这时候外科手术就派上用场了。最常见的就是脑深层刺激手术（deep brain stimulation，DBS），其类似于心脏起搏器一样会产生持续的电刺激脉冲，通常能够被传递到大脑的特定区域中，2001年该疗法就在澳大利亚获得了批准用于治疗帕金森疾病。

深部脑刺激会明显改善大部分患者的多种运动症状表现，在接受治疗后通常有30%至50%的患者会降低日常的药物使用剂量。然而深部脑刺激并不推荐给所有的帕金森患者，而且患者在进行该疗法之前必须满足一组严格的标准要求，在一小部分病例中，外科手术通常会引发患者出现一些并发症，比如抽搐、流血或感染等。

如何预防疾病进展？

目前针对帕金森的所有治疗方法都重点关注患者的症状，就好像帕金森疾病发现者James Parkinson一样，他的终极目标就是开发出一种能够修饰疾病进展的疗法。当前一系列潜在的疗法正在开发之中，这些疗法都是基于减少患者大脑炎症以及预防多巴胺神经元细胞死亡为基础而开发的，其目的就是预防患者大脑中α突触核蛋白发生集聚，其在细胞中集聚会形成名为路易氏小体（Lewy bodies）的毒性结构。

其它疗法的目的则是想提供一种能够帮助刺激细胞生长、增殖以及愈合的物质，同时研究人员也希望能够开发出保护多巴胺神经元功能的药物制剂。当然目前只有时间能够证明是否其中一种疗法能够对帕金森疾病进行修饰，但从帕金森疾病被发现至今200年，未来研究者们对该疾病疗法的开发充满了信心和动力。

参考资料

【1】Statistics on Parkinson's

【2】What is Parkinson’s

【3】Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations， 2005 through 2030

【4】The History of Parkinson's Disease： Early Clinical Descriptions and Neurological Therapies

Cold Spring Harb Perspect Med    doi： 10.1101/cshperspect.a008862

【5】An Essay on the Shaking Palsy

【6】Substantia nigra and Parkinson's disease： a brief history of their long and intimate relationship.

Can J Neurol Sci

【7】Four pioneers of L-dopa treatment： Arvid Carlsson， Oleh Hornykiewicz， George Cotzias， and Melvin Yahr.

Mov Disord    doi： 10.1002/mds.26120

【8】Sinemet CR sustained-release tablets

【9】From blood letting to brain stimulation： 200 years of Parkinson’s disease treatment

来源：生物谷（微信号：BIOONNEWS）