华人科学家用CRISPR将致癌基因改造为“抗癌”基因_医疗健康

2017

05/05

10:01

学术经纬医疗健康

最近，匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的罗建华教授团队采用CRISPR技术，有效地靶向切割致癌的融合基因（fusion gene），显著提高了侵袭性肝癌和前列腺癌小鼠的存活率。这一成果发表于《自然》子刊《Nature Biotechnology》上。

“这是第一次使用基因编辑技术来专门靶向致癌融合基因，”文章通讯作者罗建华教授表示：“这真是令人兴奋，因为它为一项可能成为癌症治疗的全新途径奠定了基础。”

融合基因指的就是，当两个原本分离的基因由于发生突变而连接在了一起。这样由原先两个基因的全部或部分融合在一起所产生新基因，可能会表达致癌的异常蛋白质。

▲融合基因的产生方式（图片来源：维基百科）

科学家们采用CRISPR-Cas9基因编辑技术，靶向由于基因融合形成的独特DNA序列，即TMEM135–CCDC67和MAN2A1–FER致癌融合基因。他们采用腺病毒载体来递送Cas9D10A酶和引导RNA，以靶向切断融合点周围的DNA序列，并引入两端配以断裂点周围基因同源片段的单纯疱疹病毒1型胸苷激酶（HSV1-tk）的基因，以使其顺势插入而将断裂点两端重新连接起来。这样，只有携带目标融合基因的癌细胞才会被特异性地插入HSV1-tk基因，并通过添加在HSV1-tk基因上的EGFP荧光标记而被观察到。当前药分子ganciclovir（更昔洛韦）加入后，便会被HSV1-tk酶磷酸化，产生细胞毒产物，引起癌细胞的凋亡。可以看出，这一新的治疗思路若被成功应用到临床中，将会显著减少癌症疗法的副作用。

▲基因编辑致癌融合基因的思路（图片来源：《Nature Biotechnology》）

为了验证这一方法的有效性，科学家们以接受了人类前列腺癌和肝癌细胞移植的小鼠癌症模型进行了实验。结果显示，上述靶向致癌融合基因的方法使得小鼠体内肿瘤体积降低了约30％，且没有一只小鼠发生癌细胞转移，并且在八周的观察期间内一直存活。相比之下，在靶向另一种癌症无关融合基因的对照组小鼠中，肿瘤的大小增加了近40倍，在大多数小鼠体内发生了癌细胞转移，并且在研究结束之前都已死亡。

这些研究结果提示了一种全新的抗癌疗法。“其他类型的癌症疗法针对的是士兵，而我们的方法则是要打击指挥部，让敌方士兵根本没有机会在战场上重新集合起来。”罗建华教授说道。