韦恩州立大学医学院葛玉斌教授与Taub教授在STTT上发表新的AML联合治疗方法

韦恩州立大学医学院葛玉斌教授及密歇根州儿童医院的肿瘤科主任Jeffrey W. Taub教授等在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上发表了Bcl-2抑制剂联合Mcl-1抑制剂治疗对Bcl-2抑制剂耐药的急性骨髓性白血病的文章。该文通讯作者是葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授，第一作者是Daniel A Luedtke博士。

急性骨髓性白血病（AML）是一种严重的疾病。 在美国，每年有近2万例新发病例，并有超过1万病人因此死亡。儿童AML患者的5年生存率为65％，成年人仅为26％。 针对其它白血病亚型（如儿童急性淋巴细胞白血病和慢性骨髓性白血病）的治疗目前已经取得了长足的进展，生存率大大提高，而针对AML的标准治疗方案在过去四十年的发展中没有太大的改变。AML现有的治疗方案中最常用的是阿糖胞苷，但患者很容易对阿糖胞苷产生了耐药性，因此迫切需要新的有效的治疗方案。

Bcl-2蛋白家族在平衡细胞存活与凋亡之间起着关键作用，根据其发挥的作用，Bcl-2 家族可分为3 类，第1 类是抗凋亡蛋白，主要有Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w和Mcl-1等；第2类是促凋亡蛋白，主要包括Bax、Bak和Bok等；第3类是促凋亡蛋白中的特殊成员，主要有Bad、Bid、Bim、Bik、Puma和Noxa等。大部分Bcl-2家族蛋白主要由两大结构域构成，即位于羧基末端的跨膜结构域(TM)和不同数量的Bcl-2同源结构域(BH)。已经发现抗凋亡家族成员Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1在AML中高表达。正常情况下，Bim与Bax / Bak相互作用，导致Bax / Bak激活。活化的Bax / Bak在线粒体外膜中形成孔，导致细胞色素c的释放和既而引起细胞凋亡。而高表达的Bcl-2可通过结合Bim抑制Bim诱导的细胞凋亡。因此抑制Bcl-2可释放Bim并诱导细胞凋亡从而杀死AML细胞。

BH3模拟物ABT-199 （Venetoclax，GDC-0199）是Bcl-2的选择性抑制剂。ABT-199是通过ABT-263优化而来，具有更好的选择性，不抑制Bcl-Xl。ABT-263因会抑制Bcl-Xl，可能导致血小板减少，临床应用受限。ABT-199目前已经进入3期临床试验。

然而现实仍然残酷，有II期临床试验的结果表明，尽管ABT-199具有良好的临床活性，但疾病复发的中位时间为2.5个月，这表明AML患者能迅速对ABT-199产生耐药性。葛玉斌教授在对ABT-199耐药AML细胞系和耐药患者样品中发现，ABT-199虽然降低了Bcl-2与Bim的结合，但Bim与Mcl-1的结合增加了。Mcl-1也是Bcl-2家族成员，其作用与Bcl-2类似。在ABT-199耐药AML细胞系中，用ABT-199处理不改变线粒体外膜透化（MOMP），MOMP是内在凋亡所必需的过程，这表明Bcl-2家族成员的平衡变化可能是产生耐药性的主要原因。

那么，在抑制Bcl-2的同时于抑制Mcl-1，从而同时阻断这两者与Bim的结合是否会杀死ABT-199耐药的AML呢？葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授对此展开了研究。

ABT-199是Bcl-2的选择性抑制剂，并不抑制Mcl-1。幸运的是，目前已经发现了Mcl-1特异性抑制剂，如A-1210477。以前的研究也已经证明Mcl-1可以减少DNA损伤，并且能抑制Bak和Bax活化。葛玉斌教授另有研究表明DNA损伤药物柔红霉素降低Mcl-1水平并与ABT-199产生协同作用。

在本研究中，葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授发现ABT-199和A-1210477协同诱导ABT-199耐药AML细胞系和ABT-199敏感AML细胞凋亡。ABT-199和A-1210477联合治疗破坏Bim与Bcl-2和Mcl-1的结合。这种协同作用不依赖于DNA损伤并通过Bcl-2家族蛋白发生。

综上，以前的研究已经表明，AML细胞通过增强促生存蛋白Mcl-1的活性来补偿阻断的Bcl-2，导致耐药性。葛玉斌教授和教授和Jeffrey W. Taub教授的研究小组发现ABT-199联合Mcl-1抑制剂协同诱导细胞死亡，同时防止耐药。 尽管双重治疗，特别是抑制Mcl-1也损害了健康血细胞的增殖，但这项研究仍然为AML的治疗提供了新的思路，因此在葛教授和Taub教授准备在此项研究的基础上继续探索新的治疗方法。

参考文献：

（1）Niu X, Zhao J, Ma J, Xie C, Edwards H, Wang G et al. Binding ofreleased bim to mcl-1 is a mechanism of intrinsic resistance to ABT-199 whichcan be overcome by combination with daunorubicin or cytarabine in AML cells. ClinCancer Res 2016; 22: 4440–4451.

（2）KonoplevaM, Pollyea DA, Potluri J, Chyla B, Hogdal L, BusmanT et al. Efficacy and biological correlates of response in a phase iistudy of venetoclax monotherapy in patients with acute myelogenousleukemia. Cancer Discov 2016; 6: 1106–1117.

（3）XieC, Edwards H, Caldwell JT, Wang G, Taub JW, Ge Y. Obatoclaxpotentiates the cytotoxic effect of cytarabine on acute myeloid leukemia cellsby enhancing DNA damage. Mol Oncol 2015; 9: 409–421.

葛玉斌教授简介：

葛玉斌教授现任韦恩州立大学医学院肿瘤学副教授。 葛玉斌教授实验室的研究包括儿童和成人急性骨髓性白血病（AML）的基础生物学和发展，以及针对患者的组合疗法的研究及临床转化。葛玉斌教授实验室还专注于组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂（HDACI）和AML的标准化疗药物协同作用的分子机制的研究，以及相关HDAC亚型的发现。葛玉斌教授实验室的另一个研究重点是使用Bcl-2抑制剂治疗AML，特别是ABT-199的耐药性的分子机制。除了AML，葛教授还关注胰腺癌、弥漫性内皮胶质瘤（DIPG）和神经母细胞瘤新组合疗法。葛教授在Blood、Leukemia.等专业学术期刊上发表多篇优秀论文。

Jeffrey W. Taub教授简介：

Jeffrey W. Taub教授 Taub博士目前是密歇根州儿童医院的肿瘤科主任，是韦恩州立大学医学院儿科教授。 他目前在密歇根州儿童医院担任儿童癌症研究中的Ring Screw Textron授予的椅子。 Taub博士的临床专长和研究重点是儿童期白血病领域。

来源：Sigtrans（微信号 Sigtrans）